Атопический дерматит: обзор существующих и перспективных методов терапии

  • Дерматологи
Атопический дерматит — это распространенное хроническое воспалительное заболевание кожи со сложной патофизиологией, лежащей в основе широкого спектра клинических фенотипов. Лечение атопического дерматита остается непростой задачей из-за ограниченного ответа на доступные терапевтические стратегии. Однако последние достижения в понимании механизмов заболевания привели к открытию новых потенциальных терапевтических мишеней и лекарственных препаратов.

Немного об атопическом дерматите

Немного об атопическом дерматите

Атопический дерматит (АтД) является самым частым хроническим воспалительным заболеванием кожи. Чаще всего он начинается в возрасте до 5 лет и может сохраняться в подростковом и взрослом возрасте. Течение может быть постоянным или с чередованием периодов обострения и ремиссии, причем ремиссия иногда может длиться несколько лет. АтД оказывает значительное влияние на качество жизни пациентов и их родственников, и является серьезным социально-экономическим бременем для государства.

Клинические проявления заболевания гетерогенны и непредсказуемы, хотя определенный клинический фенотип зависит от возраста, тяжести и этнического происхождения. Чаще всего наблюдаются:

  • чувствительность, сухость и шелушение кожи, трещины ладоней и подошв;
  • зуд, который может быть сильным, особенно ночью;
  • локальные или диссеминированные экзематозные поражения от красного до коричневато-серого цвета, особенно на кистях и стопах, сгибательных поверхностях суставов рук и ног, верхней части груди, а у младенцев — на лице и коже головы;
  • участки с эрозией, гнойничковые поражения;
  • шелушение и пигментация век;
  • небольшие папулы, из которых может вытекать жидкость и образовываться корка при расчесывании;
  • лихенизация кожного покрова;
  • заеды и трещины на нижней губе.

АтД относится к спектру атопических расстройств и может сопровождаться развитием пищевой аллергии, аллергической астмы и риноконъюнктивита. В основе всех этих заболеваний лежат аллергические реакции, связанные с избыточной выработкой иммуноглобулинов Е (IgE) в ответ на аллергены. Триада атопического дерматита, аллергического риноконъюнктивита и астмы называется атопическим диатезом. Кроме этого, сообщается, что сердечно-сосудистые и нейропсихиатрические расстройства также являются сопутствующими заболеваниями при АтД, хотя механизмы, лежащие в основе этой связи, остаются неясными.

Диагноз атопического дерматита ставится клинически. В этом могут помочь диагностические критерии, разработанные врачами Американской академии дерматологии. Атопический дерматит иногда трудно отличить от других дерматозов (например, себорейного дерматита, контактного дерматита, монетовидного дерматита, псориаза), однако может помочь наличие атопических заболеваний в личном или семейном анамнезе, а также характерная локализация высыпаний.

До недавнего времени врачи рассматривали АтД, в первую очередь, как кожное заболевание и в качестве первой линии терапии использовали топические препараты. К местному лечению относят топические глюкокортикостероиды, ингибиторы кальциневрина (такролимус и пимекролимус), а также ингибитор фосфодиэстеразы 4 типа кризаборол. Для более тяжелых форм АтД помимо использования ультрафиолетового света, современные терапевтические рекомендации по дерматологии предлагают циклоспорин А, метотрексат, азатиоприн и микофенолата мофетил.

В существующих клинических рекомендациях выделяют два направления терапии, включая лечение обострений (это удается успешно делать) и контроль над заболеванием в долгосрочной перспективе (это сложнее, так как при длительном приеме лекарств необходимо убедиться в их безопасности).

Патогенез заболевания состоит из сложного взаимодействия множества факторов, включая:

  1. Окружающую среду;
  2. Микробиом кожи;
  3. Эпидермальный барьер;
  4. Иммунные и воспалительные реакции;
  5. Цикл «зуд-расчесывание»;
  6. Генетические и эпигенетические индивидуальные особенности.

Таким образом, многочисленные клеточные и растворимые компоненты, вовлеченные в патофизиологию АтД, могут стать новыми терапевтическими мишенями при разработке новых лекарств. В настоящее время в разработке находится более 70 новых соединений. Наиболее успешные препараты представлены далее.

Видео: https://www.youtube.com/watch?v=z5w4Sw2DBzA 

Модулирование микробиома кожи

Модулирование микробиома кожи

Состав микробиома пациентов с АтД значительно отличается от здоровых людей.

Например, при АтД гораздо ниже распространенность Roseomonas mucosa — бактерии, активирующей восстановление тканей и противовоспалительную активность через определенные рецепторы (TLR5, TNFR). Проводятся исследования продукта, содержащего три штамма R. mucosa.

Оксид азота (NO) является важным противовоспалительным медиатором. На стадии клинической разработки находится спрей, содержащий Nitrosomonas eutropha — бактерию, которая окисляет аммиак до NO.

Параллельно внедряется топическое лиофилизированного штамма Staphylococcus hominis A9 (комменсал) с одновременным уничтожением Staphylococcus aureus, продуцирующих токсины, которые разрушают микробиом.

Тактика деколонизации S. aureus реализуется сразу в нескольких исследованиях. Предлагается использование нового препарата никлозамида, который ингибирует рост этих бактерий. В разработке находится синтетический аналог антимикробных катионных защитных пептидов человека — омиганан пентахлорид.

Множество других теоретических мишеней микробиома человека предложено учеными. Однако ограниченное знание о формировании микробиома, его влиянии на развитие болезни в разном возрасте и механизмах этого воздействия позволяет достичь лишь ограниченного успеха в этой области.

Воздействие на эпидермальный барьер

Воздействие на эпидермальный барьер

Кожа при АтД обычно становится сухой, чувствительной и проницаемой для патологических агентов. Это связано с мутацией в генах некоторых структурных белков кожи (например, филаггрина), а также с воздействием медиаторов хронического воспаления, разрушающих эпидермальный барьер.

В настоящее время мутации, лежащие в основе патогенеза, еще недостаточно изучены и не могут быть использованы в качестве мишеней. Поэтому основную роль играет индивидуальный эмпирически подобранный уход за кожей с использованием смягчающих и увлажняющих средств в дополнение к контролю воспаления. Было показано, что даже такой простой продукт, как вазелин, модулирует антимикробную и эпидермальную барьерную функцию. Тем не менее оптимальный состав таких средств еще не подобран.

Воздействие на врожденный иммунный ответ

Воздействие на врожденный иммунный ответ

Роль врожденной иммунной системы на ранней стадии АтД не вызывает сомнений и тоже является источником потенциальных терапевтических мишеней. Так, было показано, что активация арил-углеводородного рецептора (AhR) на кератиноцитах и дендритных клетках эпидермиса индуцирует противовоспалительную активность. Тапинароф (также известный как бенвитимод) является естественным агонистом AhR, который значительно уменьшает воспалительные реакции как на животных моделях, так и на коже человека при местном применении.

Клетки при повреждении выбрасывают «алармины» — вещества, запускающие иммунные каскады. При некоторых мутациях алармины становятся слишком активными и запускают иммунный ответ, когда это не нужно. Антитела к аларминам, например к стромальному лимфопоэтину тимуса, уже показали первые результаты у пациентов с АтД. На стадии разработки находится также 5 препаратов антител к алармину IL-33.

Первые успехи в исследованиях демонстрируют и другие препараты, таргетно воздействующие на механизмы врожденного иммунитета, например, бермекимаб (антитело к провоспалительному цитокину IL-1α, высвобождаемому кератиноцитами) и спесолимаб (антитело к фактору врожденного иммунитета IL-36).

К ограничениям этого подхода относят невозможность проведения исследований в детской популяции, так как ребенок не может участвовать в клиническом исследовании по этическим причинам. Также до сих пор не ясно, какие пути врожденного иммунного ответа имеют наибольшее значение в патогенезе АтД.

Воздействие на приобретенный иммунный ответ

Воздействие на приобретенный иммунный ответ

Пути реализации приобретенного иммунного ответа сложны и многокомпоненты, а потому воздействие на приобретенный иммунитет представляет множество различных мишеней и подходов к лечению.

Презентация антигена играет решающую роль в генерации и поддержании различных путей адаптивного иммунного ответа, что в конечном итоге приводит к воспалению. Стратегии, направленные на модуляцию и снижение чувствительности восприимчивых Т-клеток, являются многообещающим вариантом лечения. С учетом возможной иммуносупрессии изучается безопасность таких препаратов в долгосрочной перспективе.

Иммунный ответ Т-хелперов 2 типа считается основным механизмом развития воспаления при АтД. Поэтому интерлейкины IL-4, IL-13 и IL-5 и их рецепторы находятся в центре внимания разработки лекарств. Дипилумаб, блокирующий рецепторы IL-4 и IL-13, уже одобрен для применения во многих странах, в том числе для детей старше 6 лет. Другие препараты находятся на разных этапах разработки.

IL-22, индуцируемый стафилококковыми экзотоксинами, также играет важную роль в развитии воспаления. Уровень IL-22 коррелирует с тяжестью АтД. Тем не менее фезакинумаб (анти-IL-22) смог продемонстрировать эффективность не во всех исследованиях.

Начаты исследования, изучающие воздействие на другие компоненты адаптивного иммунного ответа: блокирование IL-23 и IL-17, ингибирование фосфодиэстеразы 4 типа, восстановление функции регуляторных Т-клеток, воздействие на рецепторы гистамина, блокирование рецепторов хемокинов и миграции активированных Т-клеток в зону воспаления.

Воздействие на зуд и прерывание цикла «зуд-расчесывание»

Воздействие на зуд и прерывание цикла «зуд-расчесывание»

Воспалительный процесс при АтД запускает сильный неконтролируемый зуд, приводящий к расчесыванию кожи и запуску сложных механизмов положительной обратной связи. Периферические сенсорные нейроны, отвечающие за формирование зуда, экспрессируют рецепторы к IL-4 и IL-13. Таргетная терапия дипилумабом и тралокинумабом приводит к снижению зуда дополнительно к другим эффектам.

Кроме того, в разработке находятся несколько препаратов (немолизумаб, виксарелимаб), воздействующих на IL-31 — медиатор-пруритоген, сенсибилизирующий нервные окончания.

Разными авторами предлагается также блокировать нейрокинин и его рецептор, которые участвуют в передаче сигнала зуда, и пуринорецепторы, участвующие в формировании ощущения боли и зуда.

Использование ингибиторов янус-киназ (JAK)

Использование ингибиторов янус-киназ (JAK)

Тирозинкиназы семейства JAK оказывают широкое иммунофармакологическое воздействие, участвуя в различных типах иммунного ответа. Поэтому их ингибирование оказывает выраженный противовоспалительный и иммуносупрессорный эффект. Возможно местное и системное применение ингибиторов JAK. Также выделяют неселективные, двойные и селективные ингибиторы.

К топическим ингибиторам JAK, предлагаемым для лечения АтД, относят неселективный ингибитор дельгоцитиниб и двойной ингибитор руксолитиниб, которые уже продемонстрировали многообещающие результаты в контроле воспаления при АтД и других иммунологических заболеваниях.

Что касается системных ингибиторов JAK, барицитиниб (двойной ингибитор JAK1, JAK2) уже одобрен в Европе для лечения АтД. В настоящее время ведется исследование селективных ингибиторов JAK1 (аброцитиниба и упадацитиниба), которые позволят снизить побочные эффекты барицитиниба. Селективные препараты также смогли продемонстрировать более высокую эффективность.

Персонализированная медицина при АтД

Персонализированная медицина при АтД

Неуклонно растущее число новых препаратов, разрабатываемых для лечения АтД, а также неоднозначные результаты исследований в разных группах пациентов указывают на потенциал прецизионной медицины для определения оптимального соотношения пользы и риска у каждого пациента. Особого внимания заслуживают возрастные диапазоны, где вопросы безопасности представляют первостепенный интерес, например, дети и пожилые пациенты. У пожилых людей важно дополнительно учитывать возможность лекарственных взаимодействий.

Существует множество факторов, способствующих высокой гетерогенности возраста манифестации АтД, клинического фенотипа, риска развития «атопического марша» и наличия сопутствующих заболеваний. Сюда относят факторы окружающей среды, генетические особенности, состав микробиома и характеристики иммунного ответа. Стратификация больных АтД на подгруппы в соответствии с различными параметрами и проведение исследований в этих подгруппах может позволить индивидуально подбирать максимально эффективное лечение.

 

Список использованной литературы

  1. Tajiri K., Shimizu Y. Practical guidelines for diagnosis and early management of drug-induced liver injury //World journal of gastroenterology: WJG. 2008; 14 (44): 67-74.
  2. Bieber T. Atopic dermatitis: an expanding therapeutic pipeline for a complex disease //Nature Reviews Drug Discovery. 2021; 1-20.
  3. Eichenfield L. F. et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 1. Diagnosis and assessment of atopic dermatitis //Journal of the American Academy of Dermatology. 2014; 70 (20): 338-351.
  4. Wollenberg A. et al. ETFAD/EADV Eczema task force 2020 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis in adults and children //Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. 2020; 34 (12): 2717-2744.
  5. Andersen Y. M. F. et al. Comorbidities of atopic dermatitis: beyond rhinitis and asthma //Current dermatology reports. 2017; 6 (1): 35-41.
  6. Myles I. A. et al. Therapeutic responses to Roseomonas mucosa in atopic dermatitis may involve lipid-mediated TNF-related epithelial repair //Science translational medicine. 2020; 12 (560): eaaz8631.
  7. Nakatsuji T. et al. Development of a human skin commensal microbe for bacteriotherapy of atopic dermatitis and use in a phase 1 randomized clinical trial //Nature medicine. 2021; 27 (4): 700-709.
  8. Zapotoczna M. et al. Eradication of Staphylococcus aureus biofilm infections using synthetic antimicrobial peptides //The Journal of infectious diseases. 2017; 215 (6): 975-983.
  9. Czarnowicki T. et al. Petrolatum: barrier repair and antimicrobial responses underlying this «inert» moisturizer //Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2016; 137 (4): 1091-1102.
  10. Smith S. H. et al. Tapinarof is a natural AhR agonist that resolves skin inflammation in mice and humans //Journal of Investigative Dermatology. 2017; 137 (10): 2110-2119.
  11. Simpson E. L. et al. Tezepelumab, an anti—thymic stromal lymphopoietin monoclonal antibody, in the treatment of moderate to severe atopic dermatitis: A randomized phase 2a clinical trial //Journal of the American Academy of Dermatology. 2019; 80 (4): 1013-1021.
  12. Wang C. et al. Real‐world experience of dupilumab treatment for atopic dermatitis in adults: a retrospective analysis of patients' records //International Journal of Dermatology. 2020; 59 (2): 253-256.
  13. Simpson E. L. et al. Two phase 3 trials of dupilumab versus placebo in atopic dermatitis //New England Journal of Medicine. 2016; 375 (24): 2335-2348.
  14. Ruzicka T. et al. Anti—interleukin-31 receptor A antibody for atopic dermatitis //New England Journal of Medicine. 2017; 376 (9): 826-835.
  15. Dhillon S. Delgocitinib: first approval //Drugs. 2020; 80 (6): 609-615.
  16. Piscitelli S. C. et al. A Phase 1b, randomized, single-center trial of topical cerdulatinib (DMVT-502) in patients with mild-to-moderate atopic dermatitis //The Journal of investigative dermatology. 2021; 141 (7): 1847-1851.
  17. Simpson E. L. et al. Efficacy and safety of abrocitinib in adults and adolescents with moderate-to-severe atopic dermatitis (JADE MONO-1): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial //The Lancet. 2020; 396 (10246): 255-266.
  18. Reich K. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in combination with topical corticosteroids in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD Up): results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial //The Lancet. 2021; 397 (10290): 2169-2181.
 
 

Вам может быть интересно

Почему аллерген специфическая иммунотерапия может быть неэффективна?

Актуальное

Иммунотерапия аллергеном — это единственная возможность модифицировать течение аллергического заболевания. Тем не менее, есть факторы, снижающие эффективность иммунотерапии, о которых важно помнить.

Читать статью

Болезнь Крона: причины, диагностика и лечение

Актуальное

Болезнь Крона занимает второе место в мире по распространенности воспалительных заболеваний кишечника.

Читать статью

Открытия, которые изменили медицину

Ликбез

Как думаете, какие открытия больше всего повлияли на развитие медицины? Мы собрали главные исследования, без которых невозможно было бы представить современное здравоохранение, в одно видео.

Читать статью

Нестоматологические причины галитоза: диагностика и терапия

Актуальное

Галитоз — неприятный запах изо рта, который может негативно сказаться на качестве жизни человека. Разбираемся, какие причины галитоза могут скрываться у людей со здоровыми зубами.

Читать статью

Уголовная ответственность врачей: кейсы из практики и ключевые аспекты

Будни врача

В 2021 году подписан указ об освобождении врачей от уголовной ответственности за утрату медицинских наркопрепаратов по неосторожности. Но остается ряд других ситуаций, которые регулируются Уголовным кодексом РФ и не освобождают от уголовной ответственности

Читать статью

Клинический случай. Пациент с ХОБЛ

Будни врача

Разбор клинического случая. Мужчина с одышкой при физической нагрузке и сухим кашлем.

Читать статью

Ветряная оспа: от патофизиологии к особенностям терапии

Актуальное

Использование вакцины против ветряной оспы уменьшило число заболеваний. Однако исследования продолжаются — в этом тексте делимся новейшими данными в этой области.

Читать статью

Отрубевидный лишай: клиническая картина заболевания

Актуальное

Отрубевидный/разноцветный лишай часто протекает бессимптомно, а пациенты обращаются к дерматологу из-за косметического вида пятен, которые видны на загорелой коже. Разбираемся, какие еще клинические признаки заболевания помогут отличить его от других.

Читать статью

Как частной клинике перейти на ЭДО

Актуальное

Переход на электронный документооборот сулит не только избавление от бумажной рутины, но и оптимизацию обмена медицинскими данными между учреждениями. Рассказываем, как внедрить ЭДО в частной клинике.

Читать статью

Почему после удаления желчного пузыря может возникнуть ПХЭС

Ликбез

Разобрались в основных причинах, диагностике и тактике лечения постхолицистэктомического синдрома.

Читать статью

Физиологические изменения кожи во время беременности

Актуальное

Беременность приводит к перестройке всех систем организма, включая и кожные покровы. Важно дифференцировать состояния со множеством кожных патологий, ассоциированных с беременностью. Рассказываем об основных изменениях кожи, которых не стоит бояться.

Читать статью

Взломай себя полностью

Актуальное

Современные пациенты похожи на ученых: они пытаются «взломать» организм и найти способы продления жизни. Это течение называется биохакинг. Что оно из себя представляет и подкреплено ли научно? Узнайте из нашей инфографики.

Читать статью

Комментарии: 0

или

чтобы оставить комментарий.

Мы собираем и обрабатываем пользовательские данные, в том числе файлы cookies для оптимизации сайта и подбора для Вас релевантного контента. Нажав «Принять» или оставаясь на сайте, Вы разрешаете их использование. Подробнее: Политика конфиденциальности.

Принять