Билиарные нарушения вследствие приема КОК

Какие группы КОК чаще других вызывают билиарные нарушения?

Прогресс в области фармакологии привел к разработке новых препаратов с минимальным риском нежелательных эффектов. Однако, подавляющее большинство лекарственных эстрогенов и гестагенов, которые входят в состав КОК, характеризуется высоким печеночным клиренсом. То есть при пероральном применении они подвергаются активному метаболизму в печени и лишь затем поступают в систему кровообращения. Эта фармакологическая особенность данной группы препаратов играет ключевую роль в развитии осложнений со стороны гепатобилиарной системы.

Влияние составляющих КОК на гепатобилиарную систему
 

Эстрогены		Прогестагены
натуральные	синтетические  и полусинтетические	производные прогестерона	производные 19-нортесто- стерона
Холестатическая желтуха, холестатический гепатит, токсический гепатит, желчнокаменная болезнь, камни желчного пузыря	Стеатогепатит, канальцевый холестаз, холестатическая желтуха, холецистит, желчнокаменная болезнь, камни желчного пузыря, пелиоз	Гепатомегалия, холестатический гепатит и гепатоз, желтуха, калькулезный холецистит, печеночная недостаточность	Канальцевый холестаз, холестатический гепатоз, холестатическая желтуха, холецистит, пелиоз

Эстрогены

Эстрогены могут нарушать секреторную функцию печени. Эстрадиол и другие эстрогены влияют на выделение желчных кислот и имеют негативное влияние на образования прямого билирубина у больных с синдромом Дубина-Джонсона. Также они вызывают повышение активности сывороточной щелочной фосфатазы. Оральные эстрогены могут способствовать холелитиазу. Это происходит вследствие снижения синтеза желчных кислот и повышения коэффициента насыщенности желчи со снижением растворимости желчных кислот.

Норстероиды и гестагены

Ряд современных норстероидов третьего поколения (дезогестрел, гестоден, норгестимат) и «гибридные» гестагены (диеногест) практически лишены гепатоцеллюлярной активности и, соответственно, гепатотоксичности.

Риск развития внутрипеченочного холестаза без некрозов и гепатотоксического эффекта при применении эстрогенов и гестагенов (последние повышают токсичность первых) возрастает в период постменопаузы и при анамнестической желтухе во время беременности. 

Естественный прогестерон и прогестины оказывают миорелаксирующий эффект на стенки желчного пузыря и кишечника. Снижение сократительного ответа желчного пузыря приводит к нарушению эвакуации желчи и ее застою с дальнейшей кристаллизацией холестерина. В свою очередь снижение моторной активности кишечника сопровождается процессами ферментации гидрофильных желчных кислот микрофлорой с повышенным образованием гидрофобных желчных кислот, их всасыванием, транспортом в печень и желчный пузырь. Преобладание в желчи гидрофобных желчных кислот нарушает ее коллоидное равновесие. Таким образом некорректное применение данных гормональных препаратов может приводить к желчнокаменной болезни. 

Эстрогены и производные 19-нортестостерона оказывают наибольшее гепатоцеллюлярное действие в сравнении с натуральным прогестероном и его производными. 

Какие симптомы билиарных нарушений при приеме КОК?

Проявления билиарных нарушений при приеме комбинированных оральных контрацептивов могут быть разнообразны. Наиболее классическими симптомами являются:
 

• тяжесть, дискомфорт, боль в правом подреберье;
• зуд кожи;
• желтуха;
• изменение цвета кала (ахоличный);
• синдром мальабсорбции. 

Как диагностировать такие ЛПП?

Как и любое лекарственное поражение печени, влияние КОК на гепатобилиарную систему является диагнозом исключения. Необходимо исключить влияние других лекарственных препаратов на гепатобилиарную систему, провести комплексное обследование таких больных (биохимический анализ крови, анализ на маркеры вирусных гепатитов, УЗИ печени и желчного пузыря). 

Для установки диагноза ЛПП рекомендовано использовать шкалу RUCAM для холестатического или смешанного повреждения печени. Ранее мы уже публиковали полную версию данной шкалы на русском. 

Как лечить билиарные нарушения вследствие приема КОК?

Если установлена взаимосвязь между приемом КОК и поражением гепатобилиарной системы, прежде всего рекомендовано отказаться от приема данных медикаментов. Если отказ от гормональных контрацептивов невозможен, необходимо попробовать изменить путь введения препарата. Сегодня доступны гормональные пластыри, подкожные импланты, вагинальные таблетки и т.д. Отказ от перорального пути введения позволяет избежать эффекта первого прохождения эстрогенов и гестагенов через печень и тем самым уменьшить их гепатоцеллюлярное действие.

После отмены комбинированных контрацептивов, необходимо проводить постоянный контроль биохимических показателей печени: АСТ, АЛТ, лактатдегидрогеназы, гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, общего и прямого билирубина, альбумина, холинэстеразы, общего холестерина. 

Для коррекции состояния, пациенткам с синдромами лекарственного поражения печени в следствии использования КОК рекомендовано применение дезинтоксикационной терапии, гепатопротекторов, урсодезоксихолевой кислоты, глюкокортикоидов, тиопоэтинов, пентоксифиллина, комбинированных фитопрепаратов с желчегонной активностью и витаминов (1, 2, 3).

Комбинированный препарат Фосфоглив УРСО в своем составе имеет глицирризиновую и урсодезоксихолевую кислоту. 

Глициррризин в составе препарата имеет гормоноподобные свойства и похож по своему действию на кортизол. Поэтому глицирризиновая кислота оказывает сильный противовоспалительный эффект. Также глицирризиновая кислота угнетает синтез коллагена-1 и препятствует развитию фиброза.
Урсодезоксихолевая кислота обладает антиоксидантным действием. Она снижает окислительный стресс, восстанавливая структуру внутриклеточных органелл. Восстанавливая проницаемость мембран митохондрий, урсодезоксихолевая кислота уменьшает выход цитохрома С, прерывая апоптоз клеток печени.

Иммуномодулирующее действие этого вещества связано с уменьшением экспрессии HLA I, II классов на поверхности гепатоцитов и холангиоцитов. Антифибротический эффект реализуется через снижение содержания активаторов фиброгенеза.

Благодаря подобным эффектам Фосфоглив УРСО является эффективным средством при терапии гепатобилиарных нарушений у пациенток при приеме КОК. Он способен купировать болевой и диспептический синдромы, устранять холестаз и билиарный сладж, снижать напряженность процессов фиброгенеза.