Билиарные нарушения вследствие ЗГТ в постменопаузе

Чем опасна ЗГТ в постменопаузе?

Потенциальные риски гормональной терапии у женщин в постменопаузе:
 

• Рак груди. Использование комбинированной ГТ. Результаты исследования противоречивы, но все больше исследователей приходят к мнению о несколько повышенном риске рака груди, аналогичном риску, связанному с естественной поздней менопаузой. Риск развития патологии увеличивается после 5 лет непрерывной ГТ (Cancer risk in menopausal women)
• Рак эндометрия, гиперплазия и рак матки. Они возникают при использовании ГТ на основе высоких доз эстрогена.
• Тромбоэмболия. Возникает при использовании комбинированной или только эстрогеновой ГТ.
• Болезнь Альцгеймера. Возникает при использовании комбинированной или только эстрогеновой ГТ (при пероральном и интравагинальном введении).  
• Патология желчевыводящих путей. Возникает при использовании только эстрогена или комбинации эстрогена и прогестагена. 

Особый интерес представляет поражение печени и желчевыводящих путей, связанное с приемом ЗГТ у женщин в постменопаузу.

Какие билиарные осложнения возникают чаще всего? 

Связь между гепатобилиарной системой и репродуктивной функцией установлена давно. Избыток в крови половых стероидов неблагоприятно влияет на различные функции печени. Также имеется ряд исследований, которые демонстрируют, что использование заместительной гормональной терапии женщинами в постменопаузе увеличивает риск заболеваний желчного пузыря и печени (Effect of Estrogen Therapy on Gallbladder Disease, Gallbladder disease and use of transdermal versus oral hormone replacement therapy in postmenopausal women: prospective cohort study, Hormone Replacement Therapy and Gallstone Disease: A Real Association).

Наиболее распространенными патологиями гепатобилиарной системы у женщин в постменопаузу на фоне ЗГТ являются: желчнокаменная болезнь, неалкогольная жировая болезнь печени и медикаментозный холестатический гепатоз.

Желчнокаменная болезнь

Эстрогены влияют на несколько ключевых этапов образования желчных камней. Одно исследование женщин в постменопаузе показало, что пероральный и трансдермальный эстрадиол уменьшает время нуклеации in vitro, повышает индекс насыщения холестерина и повышает уровни билиарного арахидоната и простагландина E2. Это приводит к повышенной склонности к образованию кристаллов холестерина и к избыточному насыщению билиарным холестерином, которые наряду с пониженной подвижностью желчного пузыря считаются ключевыми условиями для образования желчных камней (Comparison of the Impact of Transdermal Versus Oral Estrogens on Biliary Markers of Gallstone Formation in Postmenopausal Women)

Целый ряд исследований наглядно продемонстрировали значительное увеличение роста заболеваемости ЖКБ и риска холецистэктомии на фоне приема ЗГТ (Hormone Replacement Therapy and Symptomatic Gallstones, Mechanisms of gallstone formation in women, Alterations in Gallbladder Emptying and Bile Retention in the Absence of Changes in Bile Lithogenicity in Postmenopausal Women).

Неалкогольная жировая болезнь печени

Появляется все больше доказательств того, что менопауза связана с прогрессированием и тяжестью неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Дефицит эстрогена усугубляет неалкогольный стеатогепатит. Дефицит эстрогенов во время менопаузы связан с повышенными уровнями холестерина, ЛПНП, триглицеридов, инсулина, а отсутствие эстрогенов способствует стеатозу печени.

Помимо дефицита эстрогена, у женщин в постменопаузе наблюдаются относительный избыток андрогенов и снижение уровня белка, связывающего половые гормоны. Эти гормональные изменения  коррелируют с увеличением абдоминальной жировой массы, также наблюдаемым у женщин в постменопаузе, и старением. 

НАЖБП также повышает риск сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузу.

Медикаментозный холестатический гепатоз

Прием препаратов, имеющих в своем составе эстрогены и прогестерон (и их аналоги) может вызвать медикаментозный холестатический гепатоз. Это обусловлено наличием в составе средств для ЗГТ натурального эстрогена и синтетических прогестинов. 

Определение истинных масштабов лекарственного поражения печени у женщин, принимающих гормональные препараты в рамках ЗГТ, вызывает большие сложности. Как и при любом ЛПП достаточно трудно доказать причинно-следственную связь повреждения печени и использования конкретного препарата, особенно если пациент получает несколько лекарственных препаратов одновременно. 

Было проведено исследование, в котором оценивалась гепатотоксичность этинилэстрадиола (ЭО) в экспериментальной модели у самок белых крыс. Он наиболее часто используется в качестве эстрогенового компонента при ЗГТ у женщин. На 16-ой и 20-ой неделе перорального приема препарата проводилось гистопатологическое исследование ткани печени. Было показано, что ЭО приводит к серьезным повреждениям печеночной ткани крыс в виде развития дегенерации и некроза гепатоцитов, степень и тяжесть которых нарастают с повышением дозы и увеличением продолжительности приема препарата (Experimental Hepatotoxicity Produced by Ethinyl estradiol).

Согласно биохимической классификации ЛПП CIOMS, гепатотоксичность экзогенных женских гормонов чаще всего манифестирует холестатическим типом повреждения печени. Значительно реже при применении эстрогенов и гестагенов наблюдаются гепатоцеллюлярное или смешанное поражение печени.

Как предотвратить билиарные нарушения при ЗГТ в постменопаузе?

Потенциальные побочные эффекты и риски, связанные с ЗГТ, могут быть уменьшены путем коррекции самой заместительной терапии. Она должна подбираться строго индивидуально. При появлении билиарных нарушений можно использовать более низкие дозы ЗГТ, а также минимизировать или устранить системные прогестагены (например, вагинальные препараты эстрогена в низких дозах для лечения мочеполовых симптомов). 

Терапия билиарных нарушений у женщин на фоне ЗГТ в постменопаузальный период должна быть своевременной и иметь этиопатогенетический характер. Наиболее эффективным средством терапии является урсодезоксихолевая кислота (УДХК).

Использование УДХК в дозировке 8 мг/кг массы тела способно существенно уменьшать нарушения липидного спектра крови, нормализовать уровни трансаминаз и маркеры холестаза.

УДХК способна взаимодействовать с эстрогеновыми рецепторами, следовательно, она может вступить во взаимодействие с препаратами ЗГТ. Результаты ряда исследований показали, что одновременный прием УДХК и контрацептивных препаратов не влияет на фармакокинетику этинилэстрадиола. Таким образом, УДХК может назначаться одновременно с препаратами для ЗГТ (Ursodeoxycholic acid does not affect ethinylestradiol bioavailability in women taking oral contraceptives, Урсодезоксихолевая кислота в комбинации с менопаузальной гормональной терапией корригирует метаболические нарушения у женщин в менопаузе с неалкогольной жировой болезнью печени). 

Фосфоглив УРСО является комбинированным препаратом, который содержит в себе УДХК и глицирризиновую кислоту. Он показан для терапии лекарственных поражений печени, НАЖБП и растворения холестериновых камней желчного пузыря. Глицирризиновая кислота в составе препарата оказывает дополнительное противовоспалительное, антиоксидантное и антифибротическое действие. 

Таким образом, предотвратить билиарные нарушения в постменопаузе на фоне приема ЗГТ поможет точная коррекция дозировки и подбор заместительной терапии, а также прием гепатопротекторных средств.