Болезнь Крона: причины, диагностика и лечение

У кого чаще встречается болезнь Крона

У большинства пациентов с болезнью Крона возраст дебюта приходится на период от 15 до 30 лет, но может проявиться в любом возрасте. Что касается факторов пола, то наблюдается небольшое преобладание женщин. Это позволяет предположить, что гормональные факторы играют роль в возникновении болезни. Болезнь Крона более распространена среди евреев, чем среди нееврейского населения и ниже у чернокожих и латиноамериканцев по сравнению с белыми.

Причины болезни Крона

Болезнь Крона — аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система организма, которая обычно борется с инфекцией, вместо этого атакует здоровые клетки желудочно-кишечного тракта. Причина этого сбоя неизвестна. Известны только предрасполагающие факторы:
 

• генетический: наличие членов семьи с болезнью Крона;
• курение: никотин и побочные продукты курения напрямую влияют на иммунный ответ слизистых оболочек, тонус гладких мышц, проницаемость кишечника и микрососудистую систему;
• питание: повышенное потребление с пищей животного жира и полиненасыщенных жирных кислот коррелирует с увеличением частоты болезни Крона.

Когда человек с этим унаследованным риском подвергается воздействию триггера, например, инфекции, активируется патологическая реакция иммунной системы. Она распознает слизистую оболочку пищеварительного тракта как чужеродную и атакует ее, вызывая воспаление.

Как подтвердить диагноз

Однозначных диагностических критериев для болезни Крона не существует. Врачи ставят диагноз на основании сочетания данных анамнеза, клинической картины, эндоскопических и гистологических изменений.

Для того, чтобы установить диагноз болезни Крона, достаточно трех из семи критериев по Lennard-Jones или при обнаружении гранулемы в сочетании с любым другим признаком:
             

Как провести диагностический поиск

Провести осмотр и собрать анамнез. Симптомы, которые указывают на болезнь Крона:
 

• Боль в животе: спастическая боль в животе — частое проявлением болезни Крона, независимо от распространения заболевания;
• Диарея: частое проявление, но нарушение стула может быть непостоянным длительное время. Наличие в анамнезе стойкой, но перемежающейся диареи без примесей крови, с другими признаками воспаления, например, проблемы с кожей, глазами или суставами, позволяет заподозрить болезнь Крона;
• Системные симптомы: утомляемость — обычная черта болезни Крона. Снижение веса часто связано с тем, что пациенты с непроходимыми сегментами кишечника чувствуют себя лучше, когда не едят. Похудание также может быть связано с нарушением всасывания;
• Лихорадка: возникает реже и может быть следствием самого воспалительного процесса или может быть результатом перфорации кишечника, осложненной внутрибрюшным абсцессом.

Доступны многочисленные инструменты для оценки активности заболевания у пациентов с болезнью Крона. Чаще врачи используют индексы клинической активности: индекс Харви-Брэдшоу (HBI) и индекс активности болезни Крона (CDAI).

Индекс активности болезни Крона (CDAI) состоит из восьми факторов, каждый из которых суммируется после корректировки с весовым коэффициентом. Ремиссия определяется как CDAI <150, а значение> 450 — тяжелое заболевание. В настоящее время CDAI основной индекс для клинических испытаний. Большинство крупных исследований лекарств при болезни Крона определяют положительный эффект как снижение CDAI более чем на 70 баллов.

Индекс Харви-Брэдшоу (HBI) был разработан как более простая версия CDAI. Он состоит только из клинических параметров, которые включают общее самочувствие, боль в животе, количество жидкого стула в день, массу тела и осложнения. Пациенты с болезнью Крона, у которых показатель HBI ≤3 в стадии ремиссии, а с оценкой от 8 до 9 и выше в стадии тяжелого обострения.

Провести эндоскопию. Илеоколоноскопия — колоноскопия с интубацией терминального отдела подвздошной кишки, включая биопсию слизистой, выполняется при подозрении на болезнь Крона подвздошной кишки. Эндоскопические особенности включают очаговые язвы, прилегающие к областям нормальной слизистой оболочки, а также узелковые изменения слизистой оболочки, которые приводят к появлению симптома, который называют «булыжная мостовая».
 

Доминирующий эндоскопический признак болезни Крона — язвы. Это могут быть: афтозные язвы, которые встречаются на ранних стадиях болезни Крона (A); линейные язвы, перемежающиеся с нормальной слизистой оболочкой, которые типичны для сегментарного распространения болезни Крона (B); Симптом «булыжной мостовой» © — сочетание глубоких продольно ориентированных язв и поперечно направленных язв c островками отечной гиперемированной слизистой оболочкой; стриктуры из-за фиброза (D). Источник

Верхнюю эндоскопию с биопсией желудка и тонкой кишки проводят при подозрении на болезнь Крона с симптомами со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Например, пациентам с диспепсией, ранним насыщением, тошнотой, рвотой. При этом будут получены эндоскопические данные: язвы пищевода, воспаление желудка, язвы и/или воспаление двенадцатиперстной кишки.

Видеокапсульная эндоскопия (VCE) или беспроводная видеоэндоскопия — альтернативный метод визуализации слизистой оболочки тонкой кишки, но без радиационного воздействия. Он может выявить предполагаемые поражения, например, язвы тонкой кишки, которые сложно увидеть при других исследованиях тонкой кишки (рисунок 5). VCE не следует выполнять пациентам с подозрением на стриктуру кишечника, поскольку капсула может не пройти через стриктуру.
 

Язвы тонкой кишки при капсульной эндоскопии. Источник

Наблюдательная колоноскопия рекомендуется пациентам, которые болеют не менее 8 лет и с поражением толстой кишки на 30% или более.

Провести неинвазивную визуализацию. Визуализация тонкой кишки выполняется как часть диагностической оценки пациентов с подозрением на болезнь Крона, потому что большая часть тонкой кишки недоступна для прямой эндоскопии.

Зарубежные гастроэнтерологи рекомендуют проводить МРТ для большинства пациентов, поскольку она позволяет избежать облучения и имеет сопоставимую диагностическую точность с компьютерной томографией, совмещенной с энтерографией тонкой кишки. МРТ с энтерографией (с использованием нейтрального контрастного вещества для расширения тонкой кишки) помогает увидеть воспаление кишечника, осложнения, например, кишечный свищ, распространение и степень заболевания. Чувствительность МРТ с контрастом для выявления воспаления, связанного с болезнью Крона, составляет более 90%.

Признаки болезни Крона на МРТ тонкой кишки: утолщение стенок кишечника, гиперинтенсивность, которая указывает на возможный отек, поражение слизистой оболочки, например, язвы.

Альтернативы МРТ для визуализации тонкой кишки:

— Компьютерная томография с контрастом полезна для обнаружения воспаления тонкой кишки и осложнений, например, внутрибрюшные абсцессы. Точность в среднем 83%;
 

Компьютерная томография нижней части живота демонстрирует абсцесс (указан треугольниками), отходящий от заметно утолщенной и воспаленной подвздошной кишки (стрелка). Наличие контрастного вещества в абсцессе подтверждает связь с прилегающей подвздошной кишкой. Источник

— Рентгенография пассажа бария позволяет увидеть типичные признаки болезни Крона: сужение просвета с узловатостью и изъязвлением, симптом «булыжной мостовой», образование свищей и абсцесса, трансмуральное воспаление с утолщением стенки кишечника. Точность в среднем 65%;
 

Верхний отдел желудочно-кишечного тракта у пациента с гастродуоденальной болезнью Крона показывает сужение антрального отдела (маленькая стрелка) и две стриктуры двенадцатиперстной кишки (большие стрелки). Источник

— Мультиспектральная оптоакустическая томографии (MSOT) — новый перспективный метод трансабдоминальной визуализации, который выявляет воспаление стенки кишечника путем количественной оценки маркеров, например, общий гемоглобин, оксигенированный гемоглобин и деоксигенированный гемоглобин, с помощью лазерного излучения с длинами волн инфракрасного диапазона. Его преимущества в высоком качестве снимков и глубине проникновения. Он мало доступен, но в предварительных исследованиях показывает точность выше 90%.
 

Неинвазивная мультиспектральная оптоакустическая томография для оценки активности болезни Крона. Верхний ряд — снимки пациента с болезнью Крона в стадии ремиссии. Нижний ряд — снимки пациента с активной болезнью Крона. Первая колонка — ультразвуковые изображения в B-режиме, вторая — изображения оксигенированного гемоглобина (HbO2 ) в стенке кишечника, третья — степень насыщения кислородом (SO2 ) стенки кишечника. В отличие от пациента в стадии ремиссии, у пациента с активным заболеванием в стенке кишечника повышены сигналы HbO2 и SO2. Источник

Провести гистологическое исследование. Гистология биоптатов помогает исключить заболевания, похожие по течению на болезнь Крона, установить стадию заболевания.

— Глубокие щелевидные язвы, проникающие в подслизистую основу или мышечный слой;

— Эпителиоидные гранулемы (скопления эпителиоидных гистиоцитов без очагов некроза и гигантских клеток), которые обычно обнаруживаются в стенке резецированного участка и только в 15–36 % случаев — при биопсии слизистой оболочки);

— Фокальная (дискретная) лимфоплазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки;

— Трансмуральная воспалительная инфильтрация с лимфоидной гиперплазией во всех слоях кишечной стенки;

— Поражение подвздошной кишки со структурными изменениями ворсин, мукоидной или псевдопилорической метаплазией крипт и хроническим активным воспалением;

— Прерывистое поражение — чередование пораженных и здоровых участков кишки (при исследовании резецированного участка кишки).

В отличие от ЯК, крипт-абсцессы при БК формируются редко, а секреция слизи остается нормальной.

Лабораторные критерии. Лабораторные исследования дополняют оценку тяжести заболевания и его осложнений. Не существует единого лабораторного теста, который мог бы однозначно поставить диагноз болезни Крона. Американское общество гастроэнтерологов предлагает проводить следующие тесты:
 

• Общий анализ крови: Анемия и повышенное количество тромбоцитов и лейкоцитов — наиболее частые изменения;
• Уровень сывороточного железа, витамина D и витамина B12: снижены при болезни Крона;
• Биохимический анализ крови, включая электролиты, мочевину, мочевую кислоту, биохимические и функциональные тесты ферментов печени, а также уровень глюкозы в крови. Они нужны для поиска и оценки внекишечных проявлений болезни Крона;
• Маркеры воспаления: С-реактивный белок и скорость оседания эритроцитов — неспецифические показатели воспаления, который могут быть повышены у пациентов с болезнью Крона;
• Анализ стула на маркеры воспаления: Фекальный кальпротектин — кальций-связывающий белок, который происходит из нейтрофилов и играет роль в регуляции воспаления. Фекальный лактоферрин — железосвязывающий белок, который находят во вторичных гранулах нейтрофилов. Они служат маркерами воспаления кишечника и полезны для дифференциации пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника от пациентов с синдромом раздраженного кишечника;
• Анализ стула на кишечные патогены: у пациентов с диареей образец кала отправляется на посев, исследование наличие паразитов и их яиц, а у пациентов с факторами риска, например, недавнее применение антибиотиков, дополнительно на исследование на наличие Clostridioides (ранее Clostridium ) difficile;
• Анализ кала на скрытую кровь: стул пациентов с болезнью Крона часто содержит микроскопическую кровь. При этом будут положительными гваяковый или иммунохимический тесты.

Определенные генетические варианты связаны с различными фенотипическими проявлениями при болезни Крона, но генетическое тестирование не показано для установления диагноза болезни Крона

Использование серологических маркеров воспалительных заболеваний кишечника для установления диагноза болезни Крона не рекомендуется. Из-за гетерогенной природы ВЗК было проведено обширное исследование, направленное на поиск иммунологических маркеров, которые могут помочь в диагностике заболевания. Эти исследования были сосредоточены на антителах к микробным антигенам и аутоантителам. Анти-гликановые антитела более распространены при БК, чем при язвенном колите, но имеют низкую чувствительность, поэтому такой анализ не целесообразен.

Варианты лечения

Консервативное лечение. Терапевтические рекомендации для пациентов с болезнью Крона устанавливаются на основе локализации, тяжести заболевания, осложнений и прогноза. Препараты подбираются индивидуально в зависимости от реакции и переносимости.

Лечение активного заболевания рекомендуется продолжать до достижения симптоматической ремиссии или отсутствия дальнейшего улучшения. Для подтверждения ремиссии нужно провести визуализацию. Реакцию пациентов на начальную терапию оценивают в течение нескольких недель. Но побочные эффекты рекомендуется контролировать на протяжении всего периода терапии. Как правило, клинические признаки улучшения должны появиться в течение 2–4 недель, а максимальное улучшение должно наступить через 12–16 недель. Пациентам, достигшим ремиссии, можно назначить поддерживающую терапию.

Имеют доказанную эффективность и наиболее часто в терапии болезни Крона используются:
 

Метод/препарат	Примечания
Глюкокортикостероиды: Преднизолон, Будесонид	Назначают в течение ограниченного времени, не дольше трех месяцев, чтобы взять под контроль воспаление, а затем постепенно заменяют. Стероиды не рекомендуются длительно из-за побочных эффектов
Сульфасалазин	Накапливается в подвздошной и толстой кишке с высвобождением аминосалициловой кислоты, которая уменьшает воспаление
Иммуномодуляторы: Азатиоприн, Меркаптопурин и Метотрексат	Применяют при тяжелом течении болезни Крона, или если нет улучшения после приема стероидов
Биологические модификаторы ответа: Инфликсимаб (Ремикейд), Адалимумаб (Хумира), Ведолизумаб (Entyvio), Устекинумаб (Стелара)	Предотвращают воспаление. Используют в сочетании с другими препаратами. Дорогие, имеют много побочных эффектов, поэтому их назначают пациентам с тяжелыми симптомами, или тем, кто не отвечает на другие виды лечения.
Хирургическое лечение	Лекарства помогают контролировать симптомы и осложнения болезни Крона, избежать или отложить операцию. Но операция может быть рекомендована, если симптомы не контролируются лекарствами, например, при кишечном кровотечении при потере более 100 мл крови/сутки, или если пациент тяжело переносит побочные эффекты препаратов. Около 80% пациентов с болезнью Крона потребуется операция.

Хирургическое вмешательство не излечивает болезнь Крона, но может улучшить качество жизни. Заболевание в конечном итоге возвращается после операции, и большинству людей придется продолжать принимать лекарства, чтобы контролировать симптомы в долгосрочной перспективе. Однако от 85 до 90% людей не имеют никаких симптомов в течение года после операции. До 20% людей через 15 лет после операции не имеют никаких симптомов.

Наиболее часто при болезни Крона хирурги выполняют следующие операции

— Удаление части толстой кишки: хирург удаляет пораженную часть кишечника, а затем создает анастомоз. После операции у большинства людей сохраняется обычная дефекация через задний проход.

В некоторых случаях хирург не сможет повторно соединить два конца кишечника. Вместо этого он формирует стому. В большинстве случаев стома носит временный характер и ее убирают после заживления кишечника в течение нескольких месяцев.

— Стриктуропластика: процедура, которую используют при непроходимости. Иногда ее проводят одновременно с резекцией. Стриктуропластика рекомендована, если в какой-то части кишечника постоянно возникают стриктуры.

Новые подходы к лечению

Несмотря на увеличение количества вариантов терапии болезни Крона, одобренные методы имеют ограниченную эффективность, и вызывают опасения по поводу их безопасности. Поэтому сохраняется потребность в новых методах лечения. Ниже приводим список экспериментальных методов лечения болезни Крона. Ни одно из них пока не одобрено для рутинного применения. Многие находятся на ранних стадиях разработки, поэтому информация об эффективности и безопасности в основном получена из неопубликованных источников данных.

Ингибиторы провоспалительных цитокинов. Болезнь Крона — состояние неконтролируемого воспаления, в котором доминируют воспалительные цитокины фактор некроза опухоли [TNF]‑альфа и интерлейкин IL‑12. Это потенциальные мишени для лечения болезни Крона. На 2021 год Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило Инфликсимаб, Адалимумаб, Цертолизумаб как анти-TNF препараты, Устекинумаб как ингибитор интерлейкина IL‑12, Рисанкизумаб как ингбитор интерлейкина IL‑23. Тоцилизумаб ингибирует интерлейкин IL‑6, одобрен FDA для лечения ревматоидного артрита и сейчас на стадии клинических испытаний для лечения болезни Альцгеймера, в чем тоже показывает хорошие результаты. Все

Ингибиторы янус-киназ. Киназы Януса (JAK) — цитоплазматические протеинтирозинкиназы, которые имеют передают сигнал от мембраны в ядро для интерлейкина (IL)‑2, −4, −7, −9, −15, и −21. Преимущество препаратов с ингибиторами янус-киназ состоит в том, что их можно принимать перорально. Среди них Тофацитиниб, который одобрен в лечении ревматоидного артрита, и проходит клинические испытания в качестве терапии язвенного колита и болезни Крона. Филготиниб находится в третьей фазе клинических испытаний и показывает многообещающие результаты: он удваивает скорость наступления клинической ремиссии.

Ингибиторы Т‑клеток. Исследователи рассматривают Т‑клетки как виновников, ответственных за большую часть повреждений тканей. Ингибиторы Т‑клеток блокируют их работу и дифференцировку. Среди препаратов с ингибиторами Т‑клеток одобренных для лечения болезни Крона нет, но клинические испытания проходят Абатацепт и Лахинимод, которые одобрены для лечения ревматоидного артрита.

Ингибиторы адгезии лейкоцитов. Молекулы адгезии участвуют в миграции лейкоцитов и привлечении их к участкам воспаления. Блокировка миграции лейкоцитов была предложена как средство подавления воспаления. Ведолизумаб — моноклональное антитело, одобрен FDA для лечения болезни Крона и язвенного колита.

Этролизумаб — селективное моноклональное антитело, действует на желудочно-кишечный тракт, при этом не вызывает системного подавления иммунитета. Находится в третьей фазе клинических испытаний.

Методы лечения, которые не работают

Рыбий жир. Кокрейновский обзор четырех исследований рыбьего жира выявил статистически недостоверную пользу для поддержания ремиссии. Еще два плацебо-контролируемых исследования не выявили пользы для предотвращения рецидива.

Экстракт аутологичных белков толстой кишки пациентов с болезнью Крона. Обоснование его использования основано на наблюдениях на животных. Пилотное контролируемое исследование на людях показало, что отсутствие статистической значимости положительного эффекта.

Эверолимус. Эверолимус — иммунодепрессант. Пилотное исследование у взрослых с болезнью Крона средней и тяжелой степени не выявило значительного преимущества по сравнению с азатиоприном или плацебо через три месяца лечения.

Иммуностимуляция. В метаанализе трех рандомизированных исследований сарграмостима не было статистически значимой разницы в доле пациентов, достигших клинической ремиссии или имевших клинический ответ по сравнению с плацебо.

Колонизация кишечными гельминтами. Колонизация кишечными гельминтами встречается нечасто, но проводились пилотные проекты с яйцами Trichuris suis и Necator americanus. Одно испытание было завершено в Европе, и аналогичное испытание было завершено в США, но в обоих случаях результаты были отрицательными. Дальнейшие испытания для пациентов с болезнью Крона были остановлены.

Лейкаферез. Изучаются различные устройства, которые удаляют часть лейкоцитов, пропуская кровь пациента через экстракорпоральные фильтры. Механизм действия остается неизвестным, как и польза. В рандомизированном контрольном исследовании лейкаферез был не более эффективным в индукции клинической ремиссии или ответа у пациентов с болезнью Крона по сравнению с плацебо.

Пробиотики. Исследования по лечению активного заболевания, а также по предотвращению рецидивов болезни Крона после операции были отрицательными: пробиотики не имели клинического эффекта.

Пребиотики. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором пациенты с активной болезнью Крона принимали пребиотик и плацебо, не было существенной разницы в клиническом ответе или концентрации Bifidobacteria и Faecalibacterium prausnitzii через четыре недели.

Что рекомендовать пациентам для поддержания ремиссии: