Эффективность таргетной биологической терапии бронхиальной астмы
- Терапевты
- Аллергологи
- Пульмонологи
Определения и понятия
БА — это распространенное заболевание, которым, по оценкам, страдает 348 миллионов пациентов по всему миру. В России распространенность БА среди взрослых составляет 6,9%, среди детей — 10%.
Основу лечения БА составляют ингаляционные ГКС (иГКС), длительно действующие β2-агонисты (ДДБА) и антагонисты лейкотриеновых рецепторов в различных комбинациях. В 5-10% случаев ингаляционной терапии недостаточно. В этом случае говорят о тяжелой БА, для лечения которой до недавнего времени были доступны только пероральные ГКС (пГКС).
Важной особенностью БА является гетерогенность, которая проявляется множеством фенотипов и по крайней мере двумя эндотипами. Специалисты выделяют различные фенотипы БА, такие как:
- аллергическая БА;
- неаллергическая БА;
- БА с поздним дебютом;
- БА с фиксированной обструкцией дыхательных путей;
- БА, ассоциированая с ожирением и другие.
Также было обнаружено два принципиально разных эндотипа БА, в зависимости от уровня эозинофилии и Th2-воспаления (Т2-БА). При Т2-воспалении наблюдаются эозинофильное воспаление, высокая активность Th2-лимфоцитов и недавно открытых клеток врожденного иммунитета — ILC2, которые генерируют цитокины IL-4, IL-5 b, IL-13.
Учеными была показана связь фенотипов и эндотипов:
Т2-эозинофильное воспаление | Не-Т2-эозинофильное воспаление |
---|---|
аллергическая БА аспириновая БА БА с доминированием бронхоспазма в ответ на физическую нагрузку поздняя эозинофильная БА |
БА, ассоциированная с ожирением нейтрофильная БА курильщиков малогранулоцитарная БА, обусловленная гладкомышечными клетками БА с очень поздним дебютом |
Т2-воспаление характеризуется более выраженными симптомами и сниженным ответом на лечение ГКС, а значит — более высокой частотой тяжелого течения и обострений. Также при Т2-БА характерны атопия и такие сопутствующие заболевания, как пищевая аллергия, атопический дерматит, аллергический ринит, полипоз носа. Поэтому таргетная терапия нацелена преимущественно на пациентов с Т2-воспалением.
Таргетные препараты, одобренные для лечения астмы
Первым таргетным препаратом для лечения БА стал появившийся 15 лет назад омализумаб — моноклональное антитело к иммуноглобулину IgE, который запускает дегрануляцию тучных клеток и выброс медиаторов воспаления. Показано, что омализумаб уменьшает количество обострений и снижает симптомы у пациентов с тяжелой астмой аллергического фенотипа.
Также для этой группы пациентов одобрено три моноклональных антитела против цитокина IL-5. IL-5 вырабатывается Th2-лимфоцитами, ILC2 клетками, тучными клетками и эозинофилами. Этот цитокин опосредует созревание эозинофилов в костном мозге, а также их миграцию, активацию и выживаемость. Меполизумаб и реслизумаб связывают непосредственно IL-5, а бенрализумаб связывается с рецептором IL-5 и вызывает апоптоз эозинофилов. Эти препараты снижают потребность в пГКС у пациентов с хронической стероидозависимой БА при одновременном снижении частоты обострений и улучшении легочной функции.
Также при БА применяется дупилумаб, который связывается с альфа-цепью рецептора IL-4 и предотвращает связывание как IL-4, так и IL-13. Его используют для пациентов с эозинофильной астмой средней и тяжелой степени тяжести, нуждающихся в пГКС.
Важно отметить, что до сегодняшнего момента у этих препаратов не выявлено серьезных долгосрочных побочных эффектов. Эффективность препаратов выше у пациентов с повышенными маркерами Т2-воспаления. Тем не менее, остается значительная группа пациентов с неаллергической БА, которые не реагируют ни на один из указанных выше биологических методов лечения. Поэтому исследования новых мишеней и препаратов продолжаются.
Таргетные препараты с опубликованными результатами
Антитело против IL-17
IL-17 — это важный участник нейтрофильного воспаления, способствующий развитию гиперреактивности дыхательных путей за счет усиления сокращения гладкой мускулатуры.
Бродалумаб (человеческое антитело к рецептору IL-17A) показал эффективность только в подгруппе больных с высоким ответом на бронходилатационный тест (увеличение ОФВ1 на 20%). Также проведено исследование эффективности бродалумаба для лечения пациентов с неконтролируемой тяжелой астмой и низким уровнем IgE и эозинофилов, результаты ожидаются.
Антитело к тимическому стромальному лимфопоэтину
Ключевую роль в развитии БА играют внешние аллергены, такие как вирусы и поллютанты, которые вызывают высвобождение эпителиальных цитокинов, в том числе тимического стромального лимфопоэтина (TSLP). TSLP участвует в регуляции дендритных клеток и способствует созреванию наивных Th2-лимфоцитов, активируя развитие Т2-воспаления, а также стимулирует выработку цитокинов различными иммунными клетками.
Тезепелумаб представляет собой человеческое высокоспецифичное антитело к TSLP, которое предотвращает его связывание с рецептором. Первые результаты показали значительное снижение (59% против 21%) эозинофилов в крови. Среди пациентов, получавших ДДБА и иГКС, те, кто получал тезепелумаб, имели более низкую частоту клинически значимых обострений астмы.
Ингибитор CRTH2
CRTH2 — это молекула, гомологичная хемоаттрактантному рецептору, экспрессированная на Th2-клетках. CRTH2 является рецептором простагландила D2 и экспрессируется на различных иммунных клетках, в том числе эозинофилах и Th2-лимфоцитах, запуская их хемотаксис и активацию. Также показана роль CRTH2 в усилении продукции муцина и метаплазии эпителия.
Пока что препараты этой группы смогли лишь показать ограниченную эффективность. Так, в исследовании препарата февипипрант наблюдалось умеренное снижение частоты обострений, которое не было статистически значимым.
Ингибитор тирозинкиназного рецептора протоонкогена KIT
В дыхательных путях пациентов с БА был обнаружен повышенный уровень фактора роста стволовых клеток, который через свой рецептор (тирозинкиназный рецептор протоонкогена KIT) индуцирует пролиферацию и дифференцировку незрелых тучных клеток, хемотаксис тучных клеток, их повышенную выживаемость и аллерген-индуцированную дегрануляцию.
Иматиниб — это низкомолекулярный ингибитор KIT, который используется у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом. Его введение пациентам с БА привело к значительному увеличению ОФВ1 (на 46 мл по сравнению с плацебо), а изменение количества эозинофилов в периферической крови достоверно коррелировало со снижением бронхиальной гиперреактивности. В ходе исследования было зарегистрировано небольшое количество нежелательных явлений, в первую очередь связанных с мышечными спазмами.
GATA3-специфический ДНК-фермент
GATA3 принадлежит к семейству факторов транскрипции GATA, которые играют существенную роль на ранних этапах развития Т-клеток. Увеличение его экспрессии коррелирует с экспрессией IL-5, развитием гиперреактивности бронхов, избыточной продукцией слизи и IgE.
С учетом внутриклеточного расположения GATA3 был разработан GATA3-специфический ДНК-фермент, способный проникать внутрь клетки, специфически связываться с мРНК и разрушать ее. Ингаляционная форма препарата под названием SB010 позволила снизить ранний астматический ответ за счет ингибирования дегрануляции тучных клеткок и ослабить поздний ответ за счет подавления высвобождения цитокинов из TH2-клеток, ILC2 и эозинофилов. Исследования препарата продолжаются.
Другие потенциальные мишени биологической терапии БА
Ингибирование IL-33 и его рецептор ST2
IL-33 — это цитокин, который, подобно TSLP, экспрессируется в эпителиальных, эндотелиальных и фибробластоподобных клетках в ответ на экзогенные раздражители. После высвобождения IL-33 связывается со своим рецептором ST2 и влияет на широкий спектр клеток, способствуя развитию воспаления. Исследования нескольких ингибиторов IL-33 и ST2 у пациентов с неконтролируемой астмой находятся на начальных стадиях.
Ингибирование IL-25
IL-25, также называемый IL-17E, является единственным членом этой группы цитокинов, который участвует в Т2-воспалении. IL-25 представляет собой цитокин эпителиального происхождения, который секретируется в ответ на эпителиальную стимуляцию и действует как алармин, активируя иммунную систему. Также предполагается роль IL-25 в обострениях БА, вызванных вирусом. Если этот факт подтвердится, то профилактическое использование ингибитора IL-25 в начале осеннего сезона вирусных инфекций поможет снизить частоту обострений.
Ингибирование IL-6
IL-6 — это противовоспалительный цитокин, вырабатываемый клетками врожденного иммунитета, который является маркером неаллергической астмы и имеет обратную корреляцию с функцией легких у тучных пациентов с БА. Таким образом, использование ингибиторов IL-6 может быть эффективным у пациентов с ожирением или с неаллергической астмой. Положительные результаты были продемонстрированы на животных моделях для тоцилизумаба (иммунодепрессант, используемый для лечения системных заболеваний).
Ингибирование CD6 и активированной молекулы клеточной адгезии (ALCAM)
Маркер клеточной поверхности CD6, обнаруживаемый на некоторых лимфоцитах, связывается с молекулой активированной клеточной адгезии (ALCAM, CD166) и участвует в формировании и стабилизации Т-клеточных контактов с антигенпрезентирующими клетками. В настоящее время проводятся испытания на животных моделях.
Таким образом, клинические исследования, проведенные за последние 20 лет, позволили разработать высокоэффективные биологические методы лечения астмы, не поддающейся контролю с помощью стандартной ингаляционной терапии. Тем не менее, одобренные к настоящему моменту препараты оказывают воздействие только на Т2-воспаление. Поэтому у пациентов с тяжелой неаллергической астмой все еще сохраняется важная и неудовлетворенная терапевтическая потребность.
По мере того, как исследования патогенеза астмы дадут новую информацию, мы, вероятно, станем свидетелями продолжающейся разработки более эффективных методов лечения этого сложного гетерогенного заболевания.
Список использованной литературы
- Бронхиалная астма. Клинические рекомендации //Российское респираторное общество. 2021
- Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Updated 2021.
- Denlinger L. C. et al. Inflammatory and comorbid features of patients with severe asthma and frequent exacerbations //American journal of respiratory and critical care medicine. 2017; 195 (3): 302-313.
- Tadrous M. et al. Real-world health care utilization and effectiveness of omalizumab for the treatment of severe asthma //Annals of Allergy, Asthma & Immunology. 2018; 120 (1): 59-65.
- Nair P. et al. Oral glucocorticoid—sparing effect of benralizumab in severe asthma //New England Journal of Medicine. 2017; 376 (25): 2448-2458.
- Castro M. et al. Dupilumab efficacy and safety in moderate-to-severe uncontrolled asthma //New England Journal of Medicine. 2018; 378 (26): 2486-2496.
- Busse W. W. et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of brodalumab, a human anti—IL-17 receptor monoclonal antibody, in moderate to severe asthma //American journal of respiratory and critical care medicine. 2013; 188 (11): 1294-1302.
- Corren J. et al. Tezepelumab in adults with uncontrolled asthma //New England Journal of Medicine. 2017; 377 (10): 936-946.
- Brightling C. E. et al. Effectiveness of fevipiprant in reducing exacerbations in patients with severe asthma (LUSTER-1 and LUSTER-2): two phase 3 randomised controlled trials //The Lancet Respiratory Medicine. 2021; 9 (1): 43-56.
- Da Silva C. A., Reber L., Frossard N. Stem cell factor expression, mast cells and inflammation in asthma //Fundamental & clinical pharmacology. 2006; 20 (1): 21-39.
- Krug N. et al. Allergen-induced asthmatic responses modified by a GATA3-specific DNAzyme //New England Journal of Medicine. 2015; 372 (21): 1987-1995.
- Ullah M. A. et al. 53: IL-6R blockade: A new personalised treatment for asthma? //Cytokine. 2014; 70 (1): 40.
- Corren J. New targeted therapies for uncontrolled asthma //The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice. 2019; 7 (5): 1394-1403.
- Ненашева Н. М. Т2-бронхиальная астма: характеристика эндотипа и биомаркеры //Пульмонология. 2019. 29 (2): 216-228.
Вам может быть интересно
Как коронавирус отразился на российской медицине?
Актуальное
Коронавирусы – обширное семейство вирусов, которые поражают людей и животных.
Читать статьюКраткая история пластической хирургии
Ликбез
Люди с давних пор пытались изменить свою внешность из-за последствий болезней или исключительно в эстетических целях. Пластическая хирургия зародилась тысячелетия назад. В тексте расскажем, как развивалось это направление.
Читать статьюМетоды в российских рекомендациях и терапевтической практике, которые противоречат доказательной медицине
Ликбез
Доказательная медицина в современном понимании существует с середины XX века, когда профессор Арчибальд Кокрейн начал продвигать идеи рандомизированных контролируемых испытаний.
Читать статьюВыдающиеся соотечественники: Склифосовский Николай Васильевич
Ликбез
Имя Николая Васильевича Склифосовского стало нарицательным — это символ высокого профессионализма и полной самоотдачи своему делу. Как жил и как работал Николай Васильевич Склифосовский, расскажем в этом материале.
Читать статьюВлияние искусственно подслащенных напитков на здоровье взрослых людей
Переводы
Какие напитки лучше пить – сладкие или искусственно подслащенные? Ответ в результатах когортного исследования.
Читать статьюreSET — первое приложение для телефона, рекомендованное FDA для лечения наркомании и алкоголизма
Актуальное
reSET — программа, которая помогает избавиться от зависимости с помощью когнитивно-поведенческой терапии.
Читать статьюВедение беременности у ВИЧ-инфицированных женщин
Переводы
По данным объединенной программы ООН по ВИЧ/СПИД (ЮНЭЙДС), за 2017 год 1% мирового населения в мире в возрасте от 15 до 49 лет (около 36,7 млн человек) инфицированы ВИЧ.
Читать статьюМифы из истории медицины, в которые верят до сих пор
Мифы
Некоторые мифы, возникшие в прошлом, звучат довольно убедительно. Поэтому в них до сих пор верят не только пациенты, но и некоторые врачи. Разобрались, где на самом деле правда.
Читать статьюВышла третья лекция бесплатного курса о науке общения с пациентами
Будни врача
С мая пользователи платформы Медицина360 могут бесплатно стать слушателями курса об особенностях общения между врачами и пациентами.
Читать статьюПримите участие в исследовании — помогите детям с тяжелыми заболеваниями печени
Актуальное
В 2020 году мы запустили исследование «Прометей». Его цель — оценить распространенность заболеваний печени среди россиян. Дополнительно мы хотим узнать об особенностях использования гепатотропных средств и их эффективности при каждой патологии.
Читать статьюПерспективы интраназального введения окситоцина при аутизме
Актуальное
Многообещающие результаты интраназального применения окситоцина у детей с аутизмом при проверке на большой выборке не подтвердили эффективность метода.
Читать статьюОрфанные заболевания: почему лекарства от многих из них до сих пор нет и как это связано с экономикой медицины
Актуальное
В России редкими или орфанными называют заболевания, которые диагностированы не более чем у 10 человек из 100 000.
Читать статью
Комментарии: 0
или
Зарегистрироватьсячтобы оставить комментарий.