Эффективность таргетной биологической терапии бронхиальной астмы

Т2-воспаление характеризуется более выраженными симптомами и сниженным ответом на лечение ГКС, а значит — более высокой частотой тяжелого течения и обострений. Также при Т2-БА характерны атопия и такие сопутствующие заболевания, как пищевая аллергия, атопический дерматит, аллергический ринит, полипоз носа. Поэтому таргетная терапия нацелена преимущественно на пациентов с Т2-воспалением.

Таргетные препараты, одобренные для лечения астмы

Первым таргетным препаратом для лечения БА стал появившийся 15 лет назад омализумаб — моноклональное антитело к иммуноглобулину IgE, который запускает дегрануляцию тучных клеток и выброс медиаторов воспаления. Показано, что омализумаб уменьшает количество обострений и снижает симптомы у пациентов с тяжелой астмой аллергического фенотипа.

Также для этой группы пациентов одобрено три моноклональных антитела против цитокина IL-5. IL-5 вырабатывается Th2-лимфоцитами, ILC2 клетками, тучными клетками и эозинофилами. Этот цитокин опосредует созревание эозинофилов в костном мозге, а также их миграцию, активацию и выживаемость. Меполизумаб и реслизумаб связывают непосредственно IL-5, а бенрализумаб связывается с рецептором IL-5 и вызывает апоптоз эозинофилов. Эти препараты снижают потребность в пГКС у пациентов с хронической стероидозависимой БА при одновременном снижении частоты обострений и улучшении легочной функции.

Также при БА применяется дупилумаб, который связывается с альфа-цепью рецептора IL-4 и предотвращает связывание как IL-4, так и IL-13. Его используют для пациентов с эозинофильной астмой средней и тяжелой степени тяжести, нуждающихся в пГКС.

Важно отметить, что до сегодняшнего момента у этих препаратов не выявлено серьезных долгосрочных побочных эффектов. Эффективность препаратов выше у пациентов с повышенными маркерами Т2-воспаления. Тем не менее, остается значительная группа пациентов с неаллергической БА, которые не реагируют ни на один из указанных выше биологических методов лечения. Поэтому исследования новых мишеней и препаратов продолжаются.

Таргетные препараты с опубликованными результатами

Антитело против IL-17

IL-17 — это важный участник нейтрофильного воспаления, способствующий развитию гиперреактивности дыхательных путей за счет усиления сокращения гладкой мускулатуры.

Бродалумаб (человеческое антитело к рецептору IL-17A) показал эффективность только в подгруппе больных с высоким ответом на бронходилатационный тест (увеличение ОФВ1 на 20%). Также проведено исследование эффективности бродалумаба для лечения пациентов с неконтролируемой тяжелой астмой и низким уровнем IgE и эозинофилов, результаты ожидаются.

Антитело к тимическому стромальному лимфопоэтину

Ключевую роль в развитии БА играют внешние аллергены, такие как вирусы и поллютанты, которые вызывают высвобождение эпителиальных цитокинов, в том числе тимического стромального лимфопоэтина (TSLP). TSLP участвует в регуляции дендритных клеток и способствует созреванию наивных Th2-лимфоцитов, активируя развитие Т2-воспаления, а также стимулирует выработку цитокинов различными иммунными клетками.

Тезепелумаб представляет собой человеческое высокоспецифичное антитело к TSLP, которое предотвращает его связывание с рецептором. Первые результаты показали значительное снижение (59% против 21%) эозинофилов в крови. Среди пациентов, получавших ДДБА и иГКС, те, кто получал тезепелумаб, имели более низкую частоту клинически значимых обострений астмы.

Ингибитор CRTH2

CRTH2 — это молекула, гомологичная хемоаттрактантному рецептору, экспрессированная на Th2-клетках. CRTH2 является рецептором простагландила D2 и экспрессируется на различных иммунных клетках, в том числе эозинофилах и Th2-лимфоцитах, запуская их хемотаксис и активацию. Также показана роль CRTH2 в усилении продукции муцина и метаплазии эпителия.

Пока что препараты этой группы смогли лишь показать ограниченную эффективность. Так, в исследовании препарата февипипрант наблюдалось умеренное снижение частоты обострений, которое не было статистически значимым.

Ингибитор тирозинкиназного рецептора протоонкогена KIT

В дыхательных путях пациентов с БА был обнаружен повышенный уровень фактора роста стволовых клеток, который через свой рецептор (тирозинкиназный рецептор протоонкогена KIT) индуцирует пролиферацию и дифференцировку незрелых тучных клеток, хемотаксис тучных клеток, их повышенную выживаемость и аллерген-индуцированную дегрануляцию.

Иматиниб — это низкомолекулярный ингибитор KIT, который используется у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом. Его введение пациентам с БА привело к значительному увеличению ОФВ1 (на 46 мл по сравнению с плацебо), а изменение количества эозинофилов в периферической крови достоверно коррелировало со снижением бронхиальной гиперреактивности. В ходе исследования было зарегистрировано небольшое количество нежелательных явлений, в первую очередь связанных с мышечными спазмами.

GATA3-специфический ДНК-фермент

GATA3 принадлежит к семейству факторов транскрипции GATA, которые играют существенную роль на ранних этапах развития Т-клеток. Увеличение его экспрессии коррелирует с экспрессией IL-5, развитием гиперреактивности бронхов, избыточной продукцией слизи и IgE.

С учетом внутриклеточного расположения GATA3 был разработан GATA3-специфический ДНК-фермент, способный проникать внутрь клетки, специфически связываться с мРНК и разрушать ее. Ингаляционная форма препарата под названием SB010 позволила снизить ранний астматический ответ за счет ингибирования дегрануляции тучных клеткок и ослабить поздний ответ за счет подавления высвобождения цитокинов из TH2-клеток, ILC2 и эозинофилов. Исследования препарата продолжаются.

Другие потенциальные мишени биологической терапии БА

Ингибирование IL-33 и его рецептор ST2

IL-33 — это цитокин, который, подобно TSLP, экспрессируется в эпителиальных, эндотелиальных и фибробластоподобных клетках в ответ на экзогенные раздражители. После высвобождения IL-33 связывается со своим рецептором ST2 и влияет на широкий спектр клеток, способствуя развитию воспаления. Исследования нескольких ингибиторов IL-33 и ST2 у пациентов с неконтролируемой астмой находятся на начальных стадиях.

Ингибирование IL-25

IL-25, также называемый IL-17E, является единственным членом этой группы цитокинов, который участвует в Т2-воспалении. IL-25 представляет собой цитокин эпителиального происхождения, который секретируется в ответ на эпителиальную стимуляцию и действует как алармин, активируя иммунную систему. Также предполагается роль IL-25 в обострениях БА, вызванных вирусом. Если этот факт подтвердится, то профилактическое использование ингибитора IL-25 в начале осеннего сезона вирусных инфекций поможет снизить частоту обострений.

Ингибирование IL-6

IL-6 — это противовоспалительный цитокин, вырабатываемый клетками врожденного иммунитета, который является маркером неаллергической астмы и имеет обратную корреляцию с функцией легких у тучных пациентов с БА. Таким образом, использование ингибиторов IL-6 может быть эффективным у пациентов с ожирением или с неаллергической астмой. Положительные результаты были продемонстрированы на животных моделях для тоцилизумаба (иммунодепрессант, используемый для лечения системных заболеваний).

Ингибирование CD6 и активированной молекулы клеточной адгезии (ALCAM)

Маркер клеточной поверхности CD6, обнаруживаемый на некоторых лимфоцитах, связывается с молекулой активированной клеточной адгезии (ALCAM, CD166) и участвует в формировании и стабилизации Т-клеточных контактов с антигенпрезентирующими клетками. В настоящее время проводятся испытания на животных моделях.

Таким образом, клинические исследования, проведенные за последние 20 лет, позволили разработать высокоэффективные биологические методы лечения астмы, не поддающейся контролю с помощью стандартной ингаляционной терапии. Тем не менее, одобренные к настоящему моменту препараты оказывают воздействие только на Т2-воспаление. Поэтому у пациентов с тяжелой неаллергической астмой все еще сохраняется важная и неудовлетворенная терапевтическая потребность.

По мере того, как исследования патогенеза астмы дадут новую информацию, мы, вероятно, станем свидетелями продолжающейся разработки более эффективных методов лечения этого сложного гетерогенного заболевания.