Эффективность таргетной биологической терапии бронхиальной астмы

  • Терапевты
  • Аллергологи
  • Пульмонологи
Бронхиальная астма (БА) — это заболевание, в основе которого обратимая обструкция дыхательных путей вследствие их гиперреактивности и воспаления. Основные проявления астмы включают хрипы, одышку и кашель. Несмотря на широкий спектр методов лечения БА, у 5-10% пациентов ответ на ингаляционные кортикостероиды (ГКС) недостаточен, и они продолжают принимать высокие дозы системных ГКС. У таких больных выше частота побочных реакций от лечения, а при рефрактерном течении чаще развиваются обострения. Для этой группы пациентов в последние два десятилетия были разработаны различные таргетные препараты, которые позволили снизить, но не исключить совсем, долю пациентов с рефрактерным заболеванием.

Определения и понятия

Определения и понятия

БА — это распространенное заболевание, которым, по оценкам, страдает 348 миллионов пациентов по всему миру. В России распространенность БА среди взрослых составляет 6,9%, среди детей — 10%.

Основу лечения БА составляют ингаляционные ГКС (иГКС), длительно действующие β2-агонисты (ДДБА) и антагонисты лейкотриеновых рецепторов в различных комбинациях. В 5-10% случаев ингаляционной терапии недостаточно. В этом случае говорят о тяжелой БА, для лечения которой до недавнего времени были доступны только пероральные ГКС (пГКС).

Важной особенностью БА является гетерогенность, которая проявляется множеством фенотипов и по крайней мере двумя эндотипами. Специалисты выделяют различные фенотипы БА, такие как:

  • аллергическая БА;
  • неаллергическая БА;
  • БА с поздним дебютом;
  • БА с фиксированной обструкцией дыхательных путей;
  • БА, ассоциированая с ожирением и другие.

Также было обнаружено два принципиально разных эндотипа БА, в зависимости от уровня эозинофилии и Th2-воспаления (Т2-БА). При Т2-воспалении наблюдаются эозинофильное воспаление, высокая активность Th2-лимфоцитов и недавно открытых клеток врожденного иммунитета — ILC2, которые генерируют цитокины IL-4, IL-5 b, IL-13.

Учеными была показана связь фенотипов и эндотипов:

Т2-эозинофильное воспаление Не-Т2-эозинофильное воспаление

аллергическая БА

аспириновая БА

БА с доминированием бронхоспазма в ответ на физическую нагрузку

поздняя эозинофильная БА

БА, ассоциированная с ожирением

нейтрофильная БА курильщиков

малогранулоцитарная БА, обусловленная гладкомышечными клетками

БА с очень поздним дебютом

Т2-воспаление характеризуется более выраженными симптомами и сниженным ответом на лечение ГКС, а значит — более высокой частотой тяжелого течения и обострений. Также при Т2-БА характерны атопия и такие сопутствующие заболевания, как пищевая аллергия, атопический дерматит, аллергический ринит, полипоз носа. Поэтому таргетная терапия нацелена преимущественно на пациентов с Т2-воспалением.

Таргетные препараты, одобренные для лечения астмы

Таргетные препараты, одобренные для лечения астмы

Первым таргетным препаратом для лечения БА стал появившийся 15 лет назад омализумаб — моноклональное антитело к иммуноглобулину IgE, который запускает дегрануляцию тучных клеток и выброс медиаторов воспаления. Показано, что омализумаб уменьшает количество обострений и снижает симптомы у пациентов с тяжелой астмой аллергического фенотипа.

Также для этой группы пациентов одобрено три моноклональных антитела против цитокина IL-5. IL-5 вырабатывается Th2-лимфоцитами, ILC2 клетками, тучными клетками и эозинофилами. Этот цитокин опосредует созревание эозинофилов в костном мозге, а также их миграцию, активацию и выживаемость. Меполизумаб и реслизумаб связывают непосредственно IL-5, а бенрализумаб связывается с рецептором IL-5 и вызывает апоптоз эозинофилов. Эти препараты снижают потребность в пГКС у пациентов с хронической стероидозависимой БА при одновременном снижении частоты обострений и улучшении легочной функции.

Также при БА применяется дупилумаб, который связывается с альфа-цепью рецептора IL-4 и предотвращает связывание как IL-4, так и IL-13. Его используют для пациентов с эозинофильной астмой средней и тяжелой степени тяжести, нуждающихся в пГКС.

Важно отметить, что до сегодняшнего момента у этих препаратов не выявлено серьезных долгосрочных побочных эффектов. Эффективность препаратов выше у пациентов с повышенными маркерами Т2-воспаления. Тем не менее, остается значительная группа пациентов с неаллергической БА, которые не реагируют ни на один из указанных выше биологических методов лечения. Поэтому исследования новых мишеней и препаратов продолжаются.

Таргетные препараты с опубликованными результатами

Таргетные препараты с опубликованными результатами

Антитело против IL-17

IL-17 — это важный участник нейтрофильного воспаления, способствующий развитию гиперреактивности дыхательных путей за счет усиления сокращения гладкой мускулатуры.

Бродалумаб (человеческое антитело к рецептору IL-17A) показал эффективность только в подгруппе больных с высоким ответом на бронходилатационный тест (увеличение ОФВ1 на 20%). Также проведено исследование эффективности бродалумаба для лечения пациентов с неконтролируемой тяжелой астмой и низким уровнем IgE и эозинофилов, результаты ожидаются.

Антитело к тимическому стромальному лимфопоэтину

Ключевую роль в развитии БА играют внешние аллергены, такие как вирусы и поллютанты, которые вызывают высвобождение эпителиальных цитокинов, в том числе тимического стромального лимфопоэтина (TSLP). TSLP участвует в регуляции дендритных клеток и способствует созреванию наивных Th2-лимфоцитов, активируя развитие Т2-воспаления, а также стимулирует выработку цитокинов различными иммунными клетками.

Тезепелумаб представляет собой человеческое высокоспецифичное антитело к TSLP, которое предотвращает его связывание с рецептором. Первые результаты показали значительное снижение (59% против 21%) эозинофилов в крови. Среди пациентов, получавших ДДБА и иГКС, те, кто получал тезепелумаб, имели более низкую частоту клинически значимых обострений астмы.

Ингибитор CRTH2

CRTH2 — это молекула, гомологичная хемоаттрактантному рецептору, экспрессированная на Th2-клетках. CRTH2 является рецептором простагландила D2 и экспрессируется на различных иммунных клетках, в том числе эозинофилах и Th2-лимфоцитах, запуская их хемотаксис и активацию. Также показана роль CRTH2 в усилении продукции муцина и метаплазии эпителия.

Пока что препараты этой группы смогли лишь показать ограниченную эффективность. Так, в исследовании препарата февипипрант наблюдалось умеренное снижение частоты обострений, которое не было статистически значимым.

Ингибитор тирозинкиназного рецептора протоонкогена KIT

В дыхательных путях пациентов с БА был обнаружен повышенный уровень фактора роста стволовых клеток, который через свой рецептор (тирозинкиназный рецептор протоонкогена KIT) индуцирует пролиферацию и дифференцировку незрелых тучных клеток, хемотаксис тучных клеток, их повышенную выживаемость и аллерген-индуцированную дегрануляцию.

Иматиниб — это низкомолекулярный ингибитор KIT, который используется у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом. Его введение пациентам с БА привело к значительному увеличению ОФВ1 (на 46 мл по сравнению с плацебо), а изменение количества эозинофилов в периферической крови достоверно коррелировало со снижением бронхиальной гиперреактивности. В ходе исследования было зарегистрировано небольшое количество нежелательных явлений, в первую очередь связанных с мышечными спазмами.

GATA3-специфический ДНК-фермент

GATA3 принадлежит к семейству факторов транскрипции GATA, которые играют существенную роль на ранних этапах развития Т-клеток. Увеличение его экспрессии коррелирует с экспрессией IL-5, развитием гиперреактивности бронхов, избыточной продукцией слизи и IgE.

С учетом внутриклеточного расположения GATA3 был разработан GATA3-специфический ДНК-фермент, способный проникать внутрь клетки, специфически связываться с мРНК и разрушать ее. Ингаляционная форма препарата под названием SB010 позволила снизить ранний астматический ответ за счет ингибирования дегрануляции тучных клеткок и ослабить поздний ответ за счет подавления высвобождения цитокинов из TH2-клеток, ILC2 и эозинофилов. Исследования препарата продолжаются.

Другие потенциальные мишени биологической терапии БА

Другие потенциальные мишени биологической терапии БА

Ингибирование IL-33 и его рецептор ST2

IL-33 — это цитокин, который, подобно TSLP, экспрессируется в эпителиальных, эндотелиальных и фибробластоподобных клетках в ответ на экзогенные раздражители. После высвобождения IL-33 связывается со своим рецептором ST2 и влияет на широкий спектр клеток, способствуя развитию воспаления. Исследования нескольких ингибиторов IL-33 и ST2 у пациентов с неконтролируемой астмой находятся на начальных стадиях.

Ингибирование IL-25

IL-25, также называемый IL-17E, является единственным членом этой группы цитокинов, который участвует в Т2-воспалении. IL-25 представляет собой цитокин эпителиального происхождения, который секретируется в ответ на эпителиальную стимуляцию и действует как алармин, активируя иммунную систему. Также предполагается роль IL-25 в обострениях БА, вызванных вирусом. Если этот факт подтвердится, то профилактическое использование ингибитора IL-25 в начале осеннего сезона вирусных инфекций поможет снизить частоту обострений.

Ингибирование IL-6

IL-6 — это противовоспалительный цитокин, вырабатываемый клетками врожденного иммунитета, который является маркером неаллергической астмы и имеет обратную корреляцию с функцией легких у тучных пациентов с БА. Таким образом, использование ингибиторов IL-6 может быть эффективным у пациентов с ожирением или с неаллергической астмой. Положительные результаты были продемонстрированы на животных моделях для тоцилизумаба (иммунодепрессант, используемый для лечения системных заболеваний).

Ингибирование CD6 и активированной молекулы клеточной адгезии (ALCAM)

Ингибирование CD6 и активированной молекулы клеточной адгезии (ALCAM)

Маркер клеточной поверхности CD6, обнаруживаемый на некоторых лимфоцитах, связывается с молекулой активированной клеточной адгезии (ALCAM, CD166) и участвует в формировании и стабилизации Т-клеточных контактов с антигенпрезентирующими клетками. В настоящее время проводятся испытания на животных моделях.

Таким образом, клинические исследования, проведенные за последние 20 лет, позволили разработать высокоэффективные биологические методы лечения астмы, не поддающейся контролю с помощью стандартной ингаляционной терапии. Тем не менее, одобренные к настоящему моменту препараты оказывают воздействие только на Т2-воспаление. Поэтому у пациентов с тяжелой неаллергической астмой все еще сохраняется важная и неудовлетворенная терапевтическая потребность.

По мере того, как исследования патогенеза астмы дадут новую информацию, мы, вероятно, станем свидетелями продолжающейся разработки более эффективных методов лечения этого сложного гетерогенного заболевания.

 

Список использованной литературы

  1. Бронхиалная астма. Клинические рекомендации //Российское респираторное общество. 2021
  2. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Updated 2021.
  3. Denlinger L. C. et al. Inflammatory and comorbid features of patients with severe asthma and frequent exacerbations //American journal of respiratory and critical care medicine. 2017; 195 (3): 302-313.
  4. Tadrous M. et al. Real-world health care utilization and effectiveness of omalizumab for the treatment of severe asthma //Annals of Allergy, Asthma & Immunology. 2018; 120 (1): 59-65.
  5. Nair P. et al. Oral glucocorticoid—sparing effect of benralizumab in severe asthma //New England Journal of Medicine. 2017; 376 (25): 2448-2458.
  6. Castro M. et al. Dupilumab efficacy and safety in moderate-to-severe uncontrolled asthma //New England Journal of Medicine. 2018; 378 (26): 2486-2496.
  7. Busse W. W. et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of brodalumab, a human anti—IL-17 receptor monoclonal antibody, in moderate to severe asthma //American journal of respiratory and critical care medicine. 2013; 188 (11): 1294-1302.
  8. Corren J. et al. Tezepelumab in adults with uncontrolled asthma //New England Journal of Medicine. 2017; 377 (10): 936-946.
  9. Brightling C. E. et al. Effectiveness of fevipiprant in reducing exacerbations in patients with severe asthma (LUSTER-1 and LUSTER-2): two phase 3 randomised controlled trials //The Lancet Respiratory Medicine. 2021; 9 (1): 43-56.
  10. Da Silva C. A., Reber L., Frossard N. Stem cell factor expression, mast cells and inflammation in asthma //Fundamental & clinical pharmacology. 2006; 20 (1): 21-39.
  11. Krug N. et al. Allergen-induced asthmatic responses modified by a GATA3-specific DNAzyme //New England Journal of Medicine. 2015; 372 (21): 1987-1995.
  12. Ullah M. A. et al. 53: IL-6R blockade: A new personalised treatment for asthma? //Cytokine. 2014; 70 (1): 40.
  13. Corren J. New targeted therapies for uncontrolled asthma //The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice. 2019; 7 (5): 1394-1403.
  14. Ненашева Н. М. Т2-бронхиальная астма: характеристика эндотипа и биомаркеры //Пульмонология. 2019. 29 (2): 216-228.
 

Вам может быть интересно

Как коронавирус отразился на российской медицине?

Актуальное

Коронавирусы – обширное семейство вирусов, которые поражают людей и животных.

Читать статью

Краткая история пластической хирургии

Ликбез

Люди с давних пор пытались изменить свою внешность из-за последствий болезней или исключительно в эстетических целях. Пластическая хирургия зародилась тысячелетия назад. В тексте расскажем, как развивалось это направление.

Читать статью

Методы в российских рекомендациях и терапевтической практике, которые противоречат доказательной медицине

Ликбез

Доказательная медицина в современном понимании существует с середины XX века, когда профессор Арчибальд Кокрейн начал продвигать идеи рандомизированных контролируемых испытаний.

Читать статью

Выдающиеся соотечественники: Склифосовский Николай Васильевич

Ликбез

Имя Николая Васильевича Склифосовского стало нарицательным — это символ высокого профессионализма и полной самоотдачи своему делу. Как жил и как работал Николай Васильевич Склифосовский, расскажем в этом материале.

Читать статью

Влияние искусственно подслащенных напитков на здоровье взрослых людей

Переводы

Какие напитки лучше пить – сладкие или искусственно подслащенные? Ответ в результатах когортного исследования.

Читать статью

reSET — первое приложение для телефона, рекомендованное FDA для лечения наркомании и алкоголизма

Актуальное

reSET — программа, которая помогает избавиться от зависимости с помощью когнитивно-поведенческой терапии.

Читать статью

Ведение беременности у ВИЧ-инфицированных женщин

Переводы

По данным объединенной программы ООН по ВИЧ/СПИД (ЮНЭЙДС), за 2017 год 1% мирового населения в мире в возрасте от 15 до 49 лет (около 36,7 млн человек) инфицированы ВИЧ.

Читать статью

Мифы из истории медицины, в которые верят до сих пор

Мифы

Некоторые мифы, возникшие в прошлом, звучат довольно убедительно. Поэтому в них до сих пор верят не только пациенты, но и некоторые врачи. Разобрались, где на самом деле правда.

Читать статью

Вышла третья лекция бесплатного курса о науке общения с пациентами

Будни врача

С мая пользователи платформы Медицина360 могут бесплатно стать слушателями курса об особенностях общения между врачами и пациентами.

Читать статью

Примите участие в исследовании — помогите детям с тяжелыми заболеваниями печени

Актуальное

В 2020 году мы запустили исследование «Прометей». Его цель — оценить распространенность заболеваний печени среди россиян. Дополнительно мы хотим узнать об особенностях использования гепатотропных средств и их эффективности при каждой патологии.

Читать статью

Перспективы интраназального введения окситоцина при аутизме

Актуальное

Многообещающие результаты интраназального применения окситоцина у детей с аутизмом при проверке на большой выборке не подтвердили эффективность метода.

Читать статью

Орфанные заболевания: почему лекарства от многих из них до сих пор нет и как это связано с экономикой медицины

Актуальное

В России редкими или орфанными называют заболевания, которые диагностированы не более чем у 10 человек из 100 000.

Читать статью

Комментарии: 0

или

чтобы оставить комментарий.

Мы собираем и обрабатываем пользовательские данные, в том числе файлы cookies для оптимизации сайта и подбора для Вас релевантного контента. Нажав «Принять» или оставаясь на сайте, Вы разрешаете их использование. Подробнее: Политика конфиденциальности.

Принять