Генетические тесты: как они появились, что умеют сегодня и почему им нельзя доверять на 100%

Терапевты
Гинекологи

Генетическое тестирование — это определение вариаций или изменений в структуре ДНК. Исследователи определили генетическую составляющую для тысяч заболеваний, но пока информации, на основе которой разрабатываются тесты, недостаточно, чтобы считать их результаты полностью достоверными. Разбираемся, какие из генетических тестов могут быть полезны в работе врача и как их результаты можно использовать в работе.

Эволюция генетических тестов

Генетическое тестирование берет свое начало в 1950-х годах, одновременно с открытием причины синдрома Дануа — дополнительной копии хромосомы в 21-й паре. Это стало возможным благодаря разработке методики окрашивания хромосом: окрашенные хромосомы стало возможным сортировать и считать. Эти же методы стали применять в первых пренатальных генетических скринингах: для этого у беременной брали амниотическую жидкость и окрашивали клетки плода, которые в ней находились.

После того, как в 1953 году была расшифрована структура ДНК, ученые начали разрабатывать технику генетического тестирования на ее основе. В 1983 году начали применять анализ полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (RFLP) — первый генетический тест на основе ДНК. Он позволял определять родство, например, отцовство, но в настоящее время уже не используется из-за большого количества ДНК, которое нужно для тестирования — около 1 мкг.

На смену RFLP в 1990-х пришло ПЦР-тестирование ДНК. Для него требуется меньше времени, часто достаточно суток, и немного материала с ДНК, который можно взять из щечного мазка. Для ПЦР кровь брать не обязательно, как это было нужно для ранних тестов. ПЦР-тестирование нацелено на области ДНК, известные как STR — короткие тандемные повторы, которые сильно различаются, поэтому оно определяет родство с точностью до 99,9% и используется до сих пор.

Определять предрасположенность к заболеваниям ученые смогли в начале 2000-х: в свободном доступе был опубликован черновой вариант последовательности генома человека. Тогда же ученые смогли объединить в один тест тысячи локусов хромосом — SNP (Single Nucleotide Polymorphism). Это буквенные обозначения в ДНК, которые можно использовать в качестве генетических маркеров для различных целей. Новая технология стала толчком к производству генетических тестов, которые можно использовать без назначения врача для изучения родословной и предрасположенности к болезням, зависимостям, умениям.

В 2010 году было разработано секвенирование нового поколения: техника анализа взаимосвязей последовательностей ДНК. Она позволяет проводить анализ ДНК одновременно в тысячах участков, а полученные огромные объемы информации обрабатываются с помощью специальных программ. Для сравнения: это все равно, что взять часть предложений из четырех томов «Войны и мира» и по ним собрать книги полностью. Но даже эта технология не совершенна и может давать противоречивые результаты.

Достоверность генетических тестов

Генетические тесты имеют высокую достоверность при тестировании на моногенные заболевания, когда проблема кроется в одном гене. Результаты в таком случае могут показывать абсолютный риск. Например, при кистозном фиброзе (муковисцидоз) происходит мутация гена CFTR на 7-й хромосоме, и это можно определить с помощью генетического теста. Или мутация гена BRCA1: у женщин положительный тест на эту мутацию повышает на 60-80% абсолютный риск рака молочной железы.

Но большинство заболеваний — полигенные. Они возникают в результате мутаций в нескольких генах и проявляются под воздействием окружающей среды. Например, ишемическая болезнь сердца: нет гена, который бы значительно повышал риск ИБС. Но существуют тысячи генов, каждый из которых немного повышает риск заболевания. Полигенная оценка суммирует эффекты от всех генов и рассчитывает относительный риск.

Риск только относительный, потому что данные, которые исследователи используют для оценки, получены в результате крупномасштабных геномных исследований. В ходе этих исследований ученые находят геномные варианты путем сравнения групп с определенным заболеванием относительно группы без данного заболевания.

Чтобы сделать генетические тесты более достоверными, по всему миру создаются базы данных генетических вариантов различных заболеваний. В России создана своя база данных — RUSeq. В ней можно найти информацию о генетических вариантах заболеваний и их встречаемости среди жителей страны.

Виды генетического тестирования

Для каждого вида медицинского вмешательства были разработаны разные генетические тесты:

Вид тестирования	Цель тестирования	Когда назначать	Кому назначать	Пример
Прогностическое	Определить риск конкретного заболевания	Когда нужно оценить риск заболевания у родственников до появления симптомов	Пациентам, в семье которых есть заболевание или предрасположенность к которому может наследоваться	Колоректальный рак
Диагностическое	Исключить или подтвердить генетическое заболевание	Когда нужно подтвердить диагноз и подобрать лечение	Пациентам, у которых уже есть симптомы генетического заболевания	Муковисцидоз
Фармакологическое	Подобрать лекарство	Когда нужно оценить возможную реакцию человека на лекарство	Пациентам, у которых подтвержден диагноз, но препараты не дают эффекта или высок риск побочных эффектов	Подбор эффективной и безопасной дозы Варфарина
Судебно-медицинское	Проводится в юридических целях	Если нужно определить биологических членов семьи, или вероятность участия человека в преступлении	Живым и умершим людям по запросу суда	Определить, кто находился на месте преступления по найденному генетическому материалу
Репродуктивное	Помочь родителям и врачам в принятии клинических решений	До, во время и после беременности	Мужчинам и женщинам, которые планируют семью, в ожидании ребенка или уже стали родителями	У одного из родителей в анамнезе семьи есть серповидно-клеточная анемия
Тестирование новорожденных	Исключить или подтвердить врожденные заболевания, которые требуют начать лечение как можно раньше	В первый месяц жизни	Всем новорожденным	Фенилкетонурия

Интерпретация результатов

Результаты генетических тестов могут быть четырех типов:

Положительный результат. Означает, что в генотипе найден вариант, который связан с повышенным риском развития заболевания. Это не означает, что у пациента уже есть заболевание или оно обязательно появится.
Отрицательный результат. Означает, что у пациента не найдена мутация, которую искали. Этот результат не исключает возможности развития заболевания, потому что вероятно, в тестирование не вошли все гены, связанные с заболеванием: не все из них исследованы полностью.
«Истинно» отрицательный результат. Означает, что у пациента нет той мутации в генах, которая присутствует у одного или нескольких членов его семьи, например, у матери и брата. При этом риск заболевания остается примерно таким же, как и у других людей в общей популяции.
Положительный результат для варианта неизвестной значимости (VUS). Означает, что у пациента есть генетическое изменение, но неясно, увеличивает ли оно риск заболевания. С последующим тестированием большинство результатов VUS реклассифицируются как положительные или, чаще всего, как отрицательные.

Важно объяснить пациенту, что отрицательный результат не означает, что у него не разовьется заболевание, а положительный — что обязательно разовьется. Например, пациентам с положительным результатом теста на вариант мутации в гене BRCA1/2 нужно рассказать о пожизненных рисках развития определенных видов рака следующим образом:

— Если это женщина: ваш уровень риска рака молочной железы до 70 лет составляет от 55 до 70%, если тест положительный для BRCA1 и от 45 до 70% при положительном варианте BRCA2 . Риск развития рака яичников в течение жизни составляет около 40% для варианта BRCA1 и 15% для BRCA2.

— Если это мужчина: у вас есть небольшой риск развития рака молочной железы. Он составляет около 1% для варианта BRCA1 и 8% для BRCA2. Ваш пожизненный риск развития рака предстательной железы составляет от 15 до 20% для BRCA1 и от 30 до 40% для BRCA2.

— Для всех пациентов: у вас есть небольшой риск развития рака поджелудочной железы в течении жизни. Он составляет от 2 до 4% при варианте BRCA1 и 5% для BRCA2.

Пациенты могут принимать результаты генетических тестов за чистую правду. Важно, чтобы врач тоже этому не поддался. Поэтому в британских образовательных программах по геномике врачам рекомендуют учитывать:

Семейный анамнез: во многих случаях он расскажет больше о риске заболевания, чем любой генетический тест.
Отрицательные тесты могут ошибаться, потому что во многих лабораториях варианты генов ищут очень ограниченным образом.
Положительные тесты тоже могут ошибаться: парадоксально, но чем более тревожными выглядят результаты тестов, тем больше вероятность того, что они ошибочны.

Контроль генетических тестов

Параллельно развитию технологий возросла потребность в надзоре за генетическим тестированием, чтобы врачи и пациенты могли получать полную и достоверную информацию о тестировании и принимать решение о его необходимости. Поэтому в 2004 году Министерство здравоохранения США организовало независимую рабочую группу по оценке генетических тестов, которая выпустила рекомендации по обоснованности и полезности некоторых генетических тестов. Для их оценки специалисты используют модель ACCE, которая включает четыре основных критерия:

Аналитическая валидность;
Клиническая валидность;
Клиническая полезность;
Этические, юридические и социальные последствия тестирования.

Структура ACCE использовалась или была принята различными организациями в США и во всем мире для оценки генетических тестов.

Позднее Национальный центр биотехнологической информации США запустил постоянно обновляемый реестр генетических тестов (GTR). Для каждого теста там собрана информация о его цели, методологии, достоверности, доказательствах его пользы, а также указаны контакты лаборатории. Его можно использовать для оценки генетического теста прежде чем рекомендовать пациенту.

Список использованных источников:

Оценка геномных тестов. URL: https://www.cdc.gov/genomics/gtesting/index.htm (дата обращения 08.04.2022)
Руководство WIRED по генетическому тестированию. URL: https://www.wired.com/story/what-is-genetic-testing/ (дата обращения 08.04.2022)
Генетическое тестирование сегодня и завтра. URL: https://lifesciences.tecan.com/genetic-testing-innovations-in-genomics-and-ngs (дата обращения 08.04.2022)
Стандарты и руководства для клинических генетических лабораторий. URL: https://emea.illumina.com/content/dam/illumina-marketing/documents/reimbursement/acmg-cftr-testing-standards-and-guidelines_2011.pdf (дата обращения 08.04.2022)
Показатели полигенного риска. URL: https://www.genome.gov/Health/Genomics-and-Medicine/Polygenic-risk-scores#two (дата обращения 08.04.2022)
Генетическое тестирование наследственного рака молочной железы, яичников, простаты и поджелудочной железы. URL: https://www.uptodate.com/contents/genetic-testing-for-hereditary-breast-ovarian-prostate-and-pancreatic-cancer-beyond-the-basics?search=genetic%20tests&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1 (дата обращения 10.04.2022)
Генетическое тестирование: руководство для клинициста. URL: https://www.genomicseducation.hee.nhs.uk/blog/direct-to-consumer-testing-a-clinicians-guide/ (дата обращения 10.04.2022)
Оценка геномных приложений на практике и в профилактике (EGAPP). URL: https://www.cdc.gov/egappreviews/workingrp.html (дата обращения 10.04.2022)
Рекомендации рабочей группы EGAPP. URL: https://www.cdc.gov/egappreviews/recommendations/index.html (дата обращения 10.04.2022)
Модель ACCE для оценки генетических тестов. URL: https://www.cdc.gov/genomics/gtesting/acce/index.htm (дата обращения 10.04.2022)
Реестр генетических тестов. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/ (дата обращения 10.04.2022)

Ликбез

Остеопороз – потеря плотности и массы костной ткани, вызывающая повышенный риск переломов.

Читать статью

Комментарии: 0

или

чтобы оставить комментарий.