Гепатопротекция при алкогольной болезни печени: фокус на комбинированную терапию

Отталкиваясь от патогенеза

Алкогольная болезнь печени (АБП) по статистике занимает второе место по распространенности среди заболеваний печени после неалкогольной жировой болезни. Примерно у 40% россиян есть факторы риска АБП, что актуализирует важность своевременной диагностики и корректного подбора фармакотерапии. В основе последней должно лежать воздействие на центральные патогенетические звенья заболевания.

Так, известно, что этанол и его метаболит ацетальдегид способны изменять проницаемость стенки кишечника, а также увеличивать рост кишечной микрофлоры. Результатом воздействия белковых молекул и бактериальных липополисахаридов, проникающих по системе воротной вены в печень, становится активация посредством влияния на Толл-подобные рецепторы 4 типа (TLR4) печеночных макрофагов, клеток Купфера которые в свою очередь начинают вырабатывать провоспалительные цитокины: фактор некроза опухоли (ФНО)-альфа, интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6, а также противовоспалительный цитокин ИЛ-10. Первые способствуют развитию воспалительного процесса в ткани печени, а также некрозу и апоптозу ее клеток, в то время как второй активирует их регенерацию. Течение заболевания, его прогрессирование определяется балансом между активностью провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, а также уровнем оксидативного стресса, который развивается вследствие гиперпродукции провоспалительными цитокинами и ацетальдегидом свободных кислородных радикалов.

Посредством воздействия на фактор роста опухоли бета (TGFβ) клетки Купфера активируют звездчатые клетки, которые переходят в активированные миофибробласты и начинают активно синтезировать коллаген, способствуя прогрессированию фиброза.

Таким образом, среди мишеней для гепатопротекторов, применяющихся при АБП, — TLR4, клетки Купфера, провоспалительные и противовоспалительные цитокины, каспазы, которые запускают апоптоз гепатоцитов, свободные радикалы, TGFβ, звездчатые клетки печени. К числу препаратов, способных воздействовать на них, относится оригинальный российский препарат Фосфоглив.

Фосфоглив: патогенетическое обоснование

Фосфоглив — разработка отечественных ученых из НИИ биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича. Препарат представляет собой фиксированную комбинацию двух действующих веществ — глицирризиновой кислоты и эссенциальных фосфолипидов.

Патогенетическое обоснование применения препарата Фосфоглив при АБП основывается в первую очередь на свойствах ГК.

Доказано, что ее цитопротективные эффекты имеют сродство с эффектами глюкокортикоидов. В эксперименте показано, что ГК ингибирует TLR4 и каспазу-3, угнетая некроз и апоптоз гепатоцитов. Кроме того, ГК воздействует и на остальные мишени: угнетает продукцию ИЛ-1, ИЛ-6, а также ФНО-альфа, стимулирует выработку ИЛ-10, нормализуя баланс между про- и противовоспалительными цитокинами, угнетает синтез коллагена звездчатыми клетками печени путем подавления экспрессии гена коллагена 1 типа, а также уничтожает активированные звездчатые клетки посредством стимуляции натуральных киллеров. Кроме того, для ГК свойственен выраженный антиоксидантный эффект: она связывает свободные кислородные радикалы, повышает уровень глутатиона в клетках печени за счет угнетения его выработки с желчью, а также подавляет выработку оксида азота и высокореактивных форм кислорода.

Немаловажно, что активность и степень безопасности препарата Фосфоглив у пациентов с АБП были изучены в клиническом исследовании «Ягуар», проведенном в соответствии с требованиями доказательной медицины.

Исследование «Ягуар»: материал, методы, основные результаты

Дизайн исследования: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое пострегистрационное клиническое исследование «Ягуар» проводилось в 20 клинических центрах РФ.

Цель исследования: оценка эффективности и безопасности применения препарата Фосфоглив в форме лиофилизата для приготовления раствора для внутреннего применения и капсул.

В исследование были включены 120 пациентов с АБП, которые были рандомизированы в две группы по 60 человек в каждой.

Пациенты основной группы в течение первых двух недель получали препарат Фосфоглив в дозе 5 мг/сутки внутривенно струйно, после чего их переводили на пероральный прием препарата по 2 капсулы 3 раза в сутки в течение 10 недель. Затем проводили повторный курс. Общая продолжительность лечения составила 6 месяцев.

Пациенты контрольной группы получали плацебо, так же, как и исследуемый препарат, представленное в форме лиофилизата и капсул, по той же схеме.

Обязательное условие участия в исследовании — отказ от алкоголя.

Результаты исследования

Влияние на уровень аланинаминотрансферазы (АлАТ)

Результаты показали, что назначение Фосфоглив в сочетании с абстиненцией обеспечивает более значимое уменьшение активности воспалительного процесса по сравнению с плацебо. После полного завершения двух циклов терапии среднее значение АлАТ в группе препарата было статистически значимо ниже, чем в группе контроля (рис. 1).

Рисунок 1. Динамика средних значений АлАТ в группах

^{* U-критерий Манна–Уитни.}

Также отмечалась тенденция к более выраженной положительной динамике уровня аспартатаминотрансферазы (АсАТ) в группе Фосфоглив. Через 24 недели терапии среди пациентов, получавших препарат, доля больных с нормальным значением АсАТ оказалась статистически значимо больше (69,4% против 47,7%; р=0,034).

Влияние на уровень гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ)

Через 24 недели терапии в группе препарата отмечалось статистически значимое снижение уровня ГГТ (63,3±70,2 Ед/л в группе Фосфоглив против 113,3±154,0 Ед/л в группе плацебо; р=0,044). Это подтверждает, что применение Фосфоглив обеспечивает некоторое снижение выраженности холестаза, что свидетельствует о наличии у ГК определенного холестатического эффекта.

Влияние на выраженность воспаления и фиброза

Анализ динамики показателей воспаления и фиброза проводился по данным неинвазивного теста ФиброМакс, включающего несколько интегральных шкал, рассчитываемых на основании значений альфа2-макроглобулина, гаптоглобина, аполипопротеина А1, ГГТ, общего билирубина, АлАТ, АсАТ, триглицеридов, общего холестерина и глюкозы. Для оценки активности воспаления и выраженности фиброза использовались шкалы АктиТест и ФиброТест соответственно.

Через 24 недели терапии среди пациентов группы Фосфоглив доля лиц, у которых значения шкал, отражающих выраженность воспаления и фиброза, была статистически меньше, чем в группе плацебо.

Влияние на качество жизни

Уровень качества жизни оценивался по данным опросника SF-36. Результаты показали, что в группе Фосфоглив после завершения курса терапии была зарегистрирована достоверно более выраженная положительная динамика по шкалам, характеризующим жизненную активность и социальное функционирование, что можно объяснить как положительным влиянием препарата на течение основного заболевания, так и адаптогенными и псевдокортикостероидными свойствами ГК.

При этом по профилю безопасности Фосфоглив сопоставим с плацебо.

Данные исследования «Ягуар» могут рассматриваться как основание для рекомендации к широкому использованию Фосфоглив в качестве медикаментозной терапии пациентов с нетяжелыми формами АБП.

 

В статье использованы следующие материалы:

1. Комова А. Г., Маевская М. В., Ивашкин В. Т. Распространенность диффузных заболеваний печени в Москве //Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2014. № 5. С. 3-8.
2. Singal A. K., Kodali S., Vucovich L. A. et al. Diagnosis and Treatment of Alcoholic Hepatitis: A Systematic Review // Alcohol Clin Exp Res 2016; 40(7):1390-402.
3. Saberi B., Dadabhai A. S., Jang, Y.Y. et al. Current Management of Alcoholic Hepatitis and Future Therapies J Clin Translat Hepatol 2016; 4(2):113-22.
4. Yoh T., Nakashima T., Sumida Y. et al. Effects of Glycyrrhizin on Glucocorticoid Signaling Pathway in Hepatocytes // Dig Dis Sci 2002; 47(8):1775-81.
5. Винникова М. А. и др. Эффективность и безопасность препарата" Фосфоглив^®" при алкогольной болезни печени: предварительные результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования" Ягуар"(PHG-M2/P03-12) //Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2015. № 4. С. 23-28.
6. Crance J. M., Lévêque F., Biziagos E. et al. Studies on mechanism of action of glycyrrhizin against hepatitis  A virus replication in vitro.// Antiviral Res 1994; 23(1):63-76.
7. El-Tahawy N.F., Ali A. H., Saied S. R. et al. Effect of glycyrrhizin on lipopolysaccharide/D-galactosamineinduced acute hepatitis in albino rats: a histological and immunohistochemical study // Egypt J Histol 2011; 34(3):518-27.
8. Wang Y. G., Zhou J. M., Ma Z. C. et al. Pregnane X receptor mediated-transcription regulation of CYP3A by glycyrrhizin: a possible mechanism for its hepatoprotective property against lithocholic acid-induced injury // Chem Biol Interact 2012; 200(1):11-20.
9. Rouse J. Herbal Support for Adrenal Function. // Clin Nutr Insights 1998; 6(9): 1-2.

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТОВ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ.
РЕКЛАМА. АО «Фармстандарт»