02 ноября 2021

Посмотрело 129

Гепатотоксичность в дерматологической практике: циклоспорин

Лонгрид

02 ноября 2021

Посмотрело 129

Лекарственные поражения печени (ЛПП) наблюдаются у 10–20 из 100 тысяч пациентов, принимающих лекарственные препараты, и нередко служат причиной хронического поражения печени и формирования выраженного фиброза и цирроза. Особенно актуальна проблема лекарственной токсичности в дерматологии при лечении ряда заболевания с применением отдельных групп лекарственных средств.

Проблема поражения печени при лечении кожных заболеваний

Проблема поражения печени при лечении кожных заболеваний

Можно выделить широкий ряд дерматологических патологий, терапия которых сопряжена с лекарственной токсичностью. Прежде всего это микозы, бластомикоз, поздние стадии грибовидного микоза, рефрактерный псориаз, псориатический артрит, кожная эритропоэтическая порфирия, ретикулярная эритродермия, амилоидоз кожи, гистоплазмоз, а также тяжелые формы атопического дерматита. Лечение этих заболеваний требует продуманного подхода к терапии, особенно при наличии коморбидной патологии, что связано как с тяжестью основного диагноза, так и с возможным развитием гепатотоксических реакций препаратов, применяемых в составе фармакотерапии.

Кроме того, при некоторых заболеваниях кожи, например, при псориазе есть довольно высокий риск развития патологии печени. Это обусловлено высоким уровнем интерлейкина-1, что приводит к развитию инсулинорезистентности, которая, в свою очередь, лежит в основе развития системного воспаления с активацией провоспалительных адипокинов и развитием признаков метаболического синдрома, этапом которого становится неалкогольный жировой гепатоз.

Некоторые исследования демонстрируют и связь между еще одним распространенным дерматологическим заболеванием, атопическим дерматитом (АД), и жировым гепатозом. Так, у детей с АД отмечались повышенные уровни лептина в сыворотке, а также признаки жировой дистрофии печени.

Гепатотоксические препараты, применяемые в дерматологии

Гепатотоксические препараты, применяемые в дерматологии

Повреждение печени может регистрироваться на фоне приема целого ряда лекарственных препаратов, назначаемых для лечения дерматологических заболеваний. Среди наиболее часто применяемых — метотрексат. Его повреждающее действие на ткань печени заключается прежде всего в сужении микровилл, разрушении билиарных эпителиальных митохондрий, развитии внутриклеточного отека, изменении аппарата Гольджи с клеточной атрофией, расслоении базальной мембраны. Этот комплекс патоморфологических нарушений сказывается на функциональном состоянии печени.

Гепатотоксическое действие характерно и для ряда других системных препаратов, применяемых в дерматологии при различных дерматозах. К ним относятся фотосенсибилизаторы, применяемые для лечения акне, — ретиноиды, эритромицин, — азатиоприн, назначаемый при пузырчатке, гризеофульфин, незаменимый при трихомикозах, а также циклоспорин А.

Циклоспорин А при кожных заболеваниях

Циклоспорин А при кожных заболеваниях

Циклоспорин — препарат, выделенный из мицелия двух грибов: Cilindocarpum lucidum и Tolypocladium infantum.Обладает мощной иммуносупрессивной активностью. Основными клетками-мишенями для него являются CD4+T-лимфоциты, активация которых лежит в основе развития иммунного ответа. В терапевтических дозах не обладает цитотоксичностью, не влияет на репликацию ДНК. Фармакологическое действие основано на подавлении действия фосфатазы кальциневрина и снижении активности транскрипции большого числа генов цитокинов, особенно интерлейкина-2. Кроме того, препарат подавляет секрецию ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-8 и других цитокинов типа интерферона-гамма, фактора некроза опухоли альфа.

Первоначально препарат применяли исключительно в трансплантологии для подавления реакции отторжения трансплантата. Однако вскоре появились данные о его терапевтическом эффекте при дерматологических аутоиммунных процессах: чешуйчатом лишае, обычном и артропатическом псориазе, генерализованном пустулезном псориазе, пустулезном псориазе ладоней и подошв, очаговой склеродермии, вульгарной пузырчатке, АД, актиническом ретикулоиде, липоидном некробиозе, красном плоском лишае, гнездной алопеции. Зарегистрированными показаниями к назначению циклоспорина А на сегодняшний день остаются два: тяжелые формы псориаза и АД. Однако при назначении препарата важно учитывать соотношение предполагаемой пользы и рисков побочных эффектов.

Профиль безопасности циклоспорина: фокус на гепатотоксичность

Профиль безопасности циклоспорина: фокус на гепатотоксичность

К сожалению, для циклоспорина А характерны нефротоксичность, кардиотоксичность, нейротоксичность и гепатотоксичность. Последняя характеризуется развитием холестаза, гипербилирубинемии, гипопротеинемии, повышением уровня щелочной фосфатазы, печеночных трансаминаз и желчных солей в крови, нарушением секреции липидов у человека и животных.

Механизм гепатотоксичности циклоспорина А остается до конца не изученным: целый ряд исследований, изучающих его, не дали однозначный ответ на этот вопрос. Тем не менее, большинство экспертов сходится во мнении, что одним из ведущих патогенетических звеньев этого процесса является выработка реактивных форм кислорода и оксидативный стресс.

Оксидативный стресс определяется, как дисбаланс между выработкой продуктов-окислителей в организме и его способностью нейтрализовать промежуточные продукты или восстановить оксидативное повреждение клеток. Печень производит ряд ферментов, которые позволяют уменьшить выраженность повреждения клеток, связанных с действием свободных радикалов. Поддержание баланса между уровнем свободных радикалов и антиоксидантных ферментов, особенно супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы, по всей вероятности, имеет важное значение в снижении гепатотоксичности препаратов. Исследуя первичные культуры гепатоцитов крыс, Andres и Cascales показали, что дисбаланс между супероксиддисмутазой и каталазой или глутатионпероксидазой, по всей вероятности, становится ведущим механизмом гепатотоксичности циклоспорина А, приводящим к накоплению пероксидов и гибели гепатоцитов.

Ведение пациентов с ЛПП на фоне применения циклоспорина А

Ведение пациентов с ЛПП на фоне применения циклоспорина А

Отмена лекарственных препаратов, проявляющих гепатотоксический эффект, — важная, но не всегда возможная мера при ЛПП. Очевидно, что в некоторых случаях польза от достижения терапевтического эффекта все же превышает потенциальный вред неблагоприятных реакций. Одним из важных этапов патогенетической терапии, помогающим достичь оптимального баланса польза/риск, считается гепатопротекция за счет лекарственных препаратов, защищающих клетки печени от воздействия токсических агентов.

Особый интерес вызывают препараты, которые одновременно проявляют гепатопротекторную и иммуномодулирующую активность, такие как Фосфоглив®. В его состав входят глицирризиновая кислота и эссенциальные фосфолипиды. Первая оказывает иммуностимулирующее действие за счет активации фагоцитоза, повышения активности NK-клеток, индукции интерферона-гамма. Кроме того, для глицирризиновой кислоты характерна антиоксидантная активность — связывание свободных кислородных радикалов, повышение содержания глутатиона в клетках печени за счет угнетения его секреции с желчью, подавление синтеза NO и продуктов высокореактивных форм и соединений кислорода.

Второй компонент Фосфоглив®, эссенциальные фосфолипиды, восстанавливают фосфолипидный каркас мембраны гепатоцитов, а также снижают интенсивность процессов перекисного окисления липидов и генерации активных метаболитов кислорода, которые являются одним из ведущих патогенетических звеньев гепатотоксического эффекта циклоспорина А. Встраиваясь в мембраны эритроцитов, эссенциальные фосфолипиды, очевидно, восстанавливают активность ферментов антиоксидантной защиты, стабилизируя мембрану.

Немаловажно, что активность Фосфоглив® при лекарственных поражениях печени была изучена в исследованиях. Так, при моделировании токсического поражения индометацином на фоне применения препарата была зафиксирована коррекция показателей цитолитического, холестатического, гепатодепрессивного биохимических синдромов поражения печени и продемонстрирована стимуляция процессов репаративной регенерации гепатоцитов.
 

В статье использованы следующие материалы:

  1. Вялов С. С. Лекарственные поражения печени и особенности гепатотоксичности в клинике кожных болезней //Дерматология. Приложение к журналу Consilium Medicum, 2012. № 1. С. 16-22.
  2. Кочергин Н. Г. Возможности гепатопротекторов при псориазе //Журнал «Лечащий Врач» No12/2016, 2018. № 12-2016. С. 54.
  3. Silverberg J. I., Silverberg N. B. Atopic dermatitis: update on pathogenesis and comorbidities //Current Dermatology Reports. 2012; 1 (4):168-178.
  4. Масюкова С. А., Кулакова Э. В., Шимановский Н. Л. Фотосенсибилизирующее действие препаратов, применяющихся в лечении акне //Клиническая дерматология и венерология, 2011. Т. 9. № 3. С. 45-51.
  5. Гаранян Л. Г., Авагян Д. В. Циклоспорин А в дерматологии //Российский журнал кожных и венерических болезней, 2014. Т. 17. № 5. С. 8–16.
  6. Mostafavi—Pour Z. et al. Protective effects of a combination of quercetin and vitamin E against cyclosporine A‐induced oxidative stress and hepatotoxicity in rats //Hepatology Research. 2008; 38 (4): 385-392.
  7. Kassianides C. et al. Liver injury from cyclosporine A //Digestive diseases and sciences. 1990; 35 (6): 693-697.
  8. Andres D, Cascales M. Novel mechanism of vitamin protection against cyclosporine A cytotoxicity in cultured rat hepatocytes// Biochem Pharmacol 2002; 64: 267–76.
  9. Буеверов А. О. Патогенетические подходы к лечению лекарственных поражений печени //Гастроэнтерология. Приложение к журналу Consilium Medicum, 2008. № 1. С. 43-46.
  10. Белоконева О. Н. и др. Нарушения белково-липидного спектра мембраны эритроцитов при экспериментальной острой лекарственной гепатопатии, коррекция различными формами препарат «Фосфоглив» // Фундаментальные исследования, 2011. № 11-3. С. 481-484. 
  11. Оковитый С. В. и др. Гепатопротекторные свойства глицирризиновой кислоты //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2020. № 12. С. 96-108.
  12. Суханов Д. С. и др. Гепатотропная терапия в лечении поражений печени //Антибиотики и химиотерапия, 2012. Т. 57. № 5-6. С. 41-52.

Вам может быть интересно

Коморбидность заболеваний печени и воспалительных заболеваний кишечника

Актуальное

Повреждение печени на фоне идиопатического воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) было впервые зарегистрировано более 100 лет назад.

Читать статью

Глюкокортикостероиды: друг, способный стать врагом

Актуальное

Глюкокортикостероиды (ГКС) – одни из самых востребованных препаратов, проявляющих множество важных биохимических и физиологических эффектов в отношении различных органов и систем.

Читать статью

Синдром холестаза при ЛПП в практике хирурга: диагностическая тактика и подбор лечения

Ликбез

10% всех госпитализаций, связанных с заболеваниями печени, случаются из-за лекарственных поражений печени (ЛПП).

Читать статью

Нерешенные вопросы аутоимунного перекреста в гепатологии

Актуальное

Наряду с традиционными аутоиммунными заболеваниями печени – аутоиммунным гепатитом (АИГ), первичным билиарным циррозом (ПБЦ) и первичным склерозирующим холангитом (ПСХ) в клинической практике встречаются синдромы аутоиммунного перекреста АИГ/ПБЦ и АИГ/ПСХ.

Читать статью

Гепатопротекторы в терапии бронхиальной астмы

Актуальное

Бронхиальная астма (БА) — широко распространенное аллергическое заболевание дыхательных путей, им страдает около 3% женщин и 5% мужчин в России.

Читать статью

“Маски” билиарной патологии: от кардиальной к тиреотоксической

Актуальное

Течение заболеваний желчевыводящей системы далеко не всегда имеет классическую клиническую картину.

Читать статью

Гастроэнтерологические аспекты метаболического синдрома

Актуальное

Метаболический синдром (МС) регистрируют примерно у 20 % населения, а у людей с неправильным питанием, вредными привычками и малоактивным образом жизни частота встречаемости МС может быть выше 50%.

Читать статью

Холестатические лекарственные поражения печени: что предлагает современная медицина

Ликбез

С лекарственными поражениями печени сталкиваются врачи всех специальностей. Разобрались, как вовремя выявить это осложнение и какую тактику лечения выбрать.

Читать статью

Повреждение печени при лечении ИПП

Актуальное

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) – одни из самых широко назначаемых препаратов в мире, средства первой линии лечения язвенной болезни, гастроэзофагеального рефлюкса и других заболеваний, ассоциированных с гиперпродукцией соляной кислоты.

Читать статью

Ведение пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени

Будни врача

Простой алгоритм выбора тактики ведения пациента с неалкогольной жировой болезнью печени в 3 шага.

Читать статью

Гепатотоксичность в дерматологической практике: метотрексат

Актуальное

Метотрексат – антиметаболит фолиевой кислоты, подавляющий синтез, репарацию и клеточную репликацию ДНК, широко используемый препарат для лечения псориаза в качестве болезнь-модифицирующего средства.

Читать статью

Терапия функционального билиарного расстройства сфинктера Одди после холецистэктомии

Актуальное

Только в России каждый год проводится от 250 до 300 тысяч холецистэктомий – одного из основных методов лечения желчнокаменной болезни, которая регистрируется у 10–15% популяции.

Читать статью

Комментарии: 0

или

чтобы оставить комментарий.

Мы собираем и обрабатываем пользовательские данные, в том числе файлы cookies для оптимизации сайта и подбора для Вас релевантного контента. Нажав «Принять» или оставаясь на сайте, Вы разрешаете их использование. Подробнее: Политика конфиденциальности.

Принять