19 августа 2021

Посмотрело 315

Гепатотоксичность в дерматологической практике: метотрексат

Статья в карточках

19 августа 2021

Посмотрело 315

Метотрексат — антиметаболит фолиевой кислоты, подавляющий синтез, репарацию и клеточную репликацию ДНК, широко используемый препарат для лечения псориаза в качестве болезнь-модифицирующего средства. Однако его использование может ограничиваться из‑за побочных эффектов, в том числе на функцию печени. Какие механизмы лежат в основе терапевтического и неблагоприятных действия метотрексата и как преодолеть его гепатотоксичность?

Как работает метотрексат при псориазе?

Как работает метотрексат при псориазе?

Метотрексат конкурентно ингибирует дигидрофолатредуктазу — фермент, катализирующий восстановление дигидрофолиевой кислоты до тетрагидрофолиевой. Препятствуя метаболизму и активации фолиевой кислоты, препарат блокирует синтез дезокситимидиловой кислоты, необходимой для синтеза ДНК. Он также частично ингибирует образование пуринового кольца предшественника всех пуриновых нуклеотидов ДНК и РНК — инозиновой кислоты. Известно, что высокие концентрации метотрексата способны даже напрямую подавлять синтез белка.

Механизм действия низких доз метотрексата известен недостаточно. Предположительно, в его основе лежит образование внутриклеточных полиглутаматов (полиглутамация) и стимуляция синтеза мощного эндогенного противовоспалительного медиатора аденозина. Возможно, активность препарата при псориазе и других воспалительных заболеваниях связана с индукцией апоптоза в активированных лимфоцитах или с ингибированием их активации и соответственно экспрессии молекул адгезии.

В каких случаях при псориазе показано назначение метотрексата?

В каких случаях при псориазе показано назначение метотрексата?

Метотрексат применяют в качестве препарата системной терапии бляшечного псориаза от умеренной до тяжелой степени, псориатической эритродермии, генерализованного пустулезного псориаза, псориаза ногтей, ладонно-подошвенного псориаза, а также псориатического артрита. Его назначение показано и при недостаточном ответе на местную терапию, применение ацитретина, широкополосной и узкополосной фототерапии с псораленом УФ‑А и УФ‑В, а также в случаях, когда эти методы не могут быть использованы по различным причинам. Кроме того, метотрексат является терапией спасения при отсутствии ответа или «ускользании эффекта» биологических препаратов. Терапия метотрексатом в низких дозах продемонстрировала хороший терапевтический ответ в сочетании с инфликсимабом, поскольку первый подавляет или снижает выработку антител против биологического препарата, обеспечивая сохранение эффективности.

Метотрексат применяется и в детской практике: он может назначаться в комбинации с этанерцептом при лечении псориаза у детей.

Как часто метотрексат проявляет гепатотоксический эффект?

Как часто метотрексат проявляет гепатотоксический эффект?

Известно, что метотрексат может вызывать повышение активности печеночных ферментов: по данным систематизированного обзора, более чем двукратное повышение активности аминотрансфераз было отмечено у 13% пациентов с ревматоидным артритом. Еще более тревожной является его связь с развитием фиброза и цирроза печени. Мета-анализ 15 исследований, изучающих связь между длительным применением низких доз метотрексата и данными о фиброзе, показал, что частота прогрессирующих патологических изменений, выявленных при биопсии (степень IIIB или IV по Ренигку) составляла 5%, а частота прогрессирования заболеваний печени (ухудшение хотя бы по одному параметру по классификации Ренигка) достигала 27,9%.

С чем связано гепатотоксическое действие метотрексата?

С чем связано гепатотоксическое действие метотрексата?

Механизм гепатотоксического эффекта метотрексата остается до конца не изученным. Предполагается, что препарат подавляет активность метилентетрагидрофолат редуктазы, что приводит к повышению уровня гомоцистеина, а в последующем — к усилению жировой инфильтрации гепатоцитов, развитию воспаления, активации клеток Ито и фиброзу печени. Риск гепатотоксичности метотрексата увеличивает С677Т полиморфизм гена метилентетрагидрофолат редуктазы, другие генетические факторы метаболизма препарата, а также комбинированное назначение с другими гепатотоксичными средствами или алкоголем. Выраженность повреждения печени при приеме метотрексата коррелирует с дозой и частотой его назначения.

Какие факторы увеличивают вероятность повреждения печени у пациентов, получающих метотрексат?

Какие факторы увеличивают вероятность повреждения печени у пациентов, получающих метотрексат?

Известны несколько факторов, которые ассоциируются с повышением риска гепатотоксичности метотрексата. К ним относятся сопутствующие заболевания печени — неалкогольная жировая болезнь печени, гепатит В, С, ожирение, сахарный диабет, семейная история наследственных заболеваний печени, гиперлипидемия. По всей вероятности, самым распространенным и важным фактором риска гепатотоксичности метотрексата следует считать употребление алкоголя: на фоне приема спиртных напитков вероятность повреждения печени увеличивается в 2,5–5 раз. Исследования показывают корреляцию вероятности развития и прогрессирования фиброза печени у пациентов, злоупотребляющих алкоголем при приеме метотрексата.

Еще один важный фактор риска повреждения печени — прием кумулятивных доз препарата. Токсичность кумулятивных доз вызывает особенное беспокойство, учитывая длительность терапии при лечении хронических заболеваний, в том числе псориаза. Согласно рекомендациям Американского общества дерматологов, по достижении кумулятивной дозы 1,5—3,5—4,0 г метотрексата целесообразно проводить серийную биопсию печени (в зависимости от индивидуальных факторов риска).

Как снизить риски повреждения печени у пациентов, получающих метотрексат?

Как снизить риски повреждения печени у пациентов, получающих метотрексат?

Для профилактики повреждения печени предложены различные рекомендации, в частности, биопсия печени, применение эластографии для неинвазивного контроля фиброза печени, использование серологических маркеров, в частности, аминотерминального пропептида коллагена III типа. При назначении метотрексата также необходимо избегать воздействия других факторов, повреждающих печень. Кроме того, целесообразно включать в комплексную терапию псориаза гепатопротекторные средства.

Традиционно в качестве гепатопротекторов назначаются эссенциальные фосфолипиды. Однако появление на рынке их комбинации с глицирризиновой кислотой, в частности, в составе препарата Фосфоглив, позволяет влиять на звенья патогенеза не только гепатобилиарных нарушений, но и псориаза, что способствует повышению эффективности лечения в целом. Эссенциальные фосфолипиды восстанавливают функцию печени, а глицирризиновая кислота проявляет противовоспалительный эффект и оказывает гепатопротекторное действие за счет антиоксидантной и мембраностабилизирующей активности, а также, по всей вероятности, оказывает псевдокортикостероидное действие. За счет этого при поражении кожи ограничивается распространение процесса и обеспечивается его быстрый и существенный регресс. Таким образом, включение в комплексную терапию псориаза комбинированного гепатопротектора, в частности, препарата Фосфоглив, позволяет обеспечить гепатопротекцию и оптимизировать лечение основного заболевания без снижения профиля безопасности и увеличения лекарственной нагрузки на пациента.

Вам может быть интересно

Холестатические лекарственные поражения печени

Актуальное

Гепатотоксичность лекарств — частая причина повреждения печени. Лекарственные поражения печени (ЛПП) составляют около 10 % от всех побочных реакций при приеме фармакологических препаратов.

Читать статью

Гепатопротекторы в терапии бронхиальной астмы

Актуальное

Бронхиальная астма (БА) — широко распространенное аллергическое заболевание дыхательных путей, им страдает около 3% женщин и 5% мужчин в России.

Читать статью

Повреждение печени при лечении ИПП

Актуальное

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) – одни из самых широко назначаемых препаратов в мире, средства первой линии лечения язвенной болезни, гастроэзофагеального рефлюкса и других заболеваний, ассоциированных с гиперпродукцией соляной кислоты.

Читать статью

Как работают больницы, которые принимают больных с коронавирусом?

Актуальное

Мы заглянули внутрь клиники в Коммунарке — главного центра по борьбе с COVID-19 в Москве. Рассказываем, как работают врачи в этой больнице.

Читать статью

Дело о пропущенном синдроме Гийена-Барре

Будни врача

Американка подала в суд на врача за то, что ей не были назначены анализы на синдром Гийена-Барре.

Читать статью

Достижения в аллергенной иммунотерапии бронхиальной астмы

Переводы

Актуальные рекомендации по применению иммунотерапии при бронхиальной астме. Какие методы сегодня применяют в мире, и каким пациентам подходит эта терапия.

Читать статью

От чего вакцинироваться пациентам с бронхиальной астмой и ХОБЛ. Данные GINA, COPD и клинических рекомендаций РФ

Актуальное

Грипп, пневмококковая инфекция, COVID-19 и другие инфекции могут значительно утяжелять течение бронхообструктивных заболеваний, приводить к осложнениям и даже смерти.

Читать статью

ПХЭС: патогенез, формы и лечение

Ликбез

Желчнокаменную болезнь (ЖКБ) выявляют у 10–25% населения различного возраста.

Читать статью

Ночные приступы астмы у подростков – плохой прогностический признак

Актуальное

На встрече педиатрических академических обществ (PAS) 2021 представлены данные исследования взаимосвязи тяжести течения бронхиальной астмы у подростков с наличием ночных приступов

Читать статью

Создана модель для расчета костного возраста, индивидуальной оценки риска переломов и риска преждевременной смерти

Актуальное

Остеопороз — это заболевание, при котором снижается плотность костной ткани и возрастает риск патологических переломов.

Читать статью

Новое в железодефицитной анемии

Актуальное

Вышли новые рекомендации по Железодефицитной анемии: изменяется пороговый уровень ферритина, определены первоочередные методы обследования для диагностики причин бессимптомного железодефицита.

Читать статью

Холестатические лекарственные поражения печени: что предлагает современная медицина

Ликбез

С лекарственными поражениями печени сталкиваются врачи всех специальностей. Разобрались, как вовремя выявить это осложнение и какую тактику лечения выбрать.

Читать статью

Комментарии: 0

или

чтобы оставить комментарий.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ

Информация на сайте предназначена исключительно для медицинских работников.

Подтвердите, пожалуйста, являетесь ли Вы медицинским работником.

Если Вы не являетесь медицинским работником, пожалуйста, покиньте данный раздел сайта.


СОГЛАШЕНИЕ О ПОЛУЧЕНИИ ИНФОРМАЦИИ О РЕЦЕПТУРНЫХ ПРЕПАРАТАХ

1.На сайте представлена информация о рецептурных препаратах, их свойствах, способах применения и возможных противопоказаниях исключительно специалистам здравоохранения (лицам, имеющим высшее или среднее специальное медицинское образование).

2.Если Вы являетесь специалистом здравоохранения и хотите получить информацию с данного раздела сайта, Вам необходимо подтвердить ваш статус специалиста здравоохранения.

3.В случае если Вы не являетесь специалистом здравоохранения, но в нарушение настоящих условий подписываете данное соглашение, сайт Компании не несет ответственности за возможные отрицательные последствия, возникшие в результате самостоятельного использования Вами информации с сайта, без предварительной консультации со специалистом. Вы делаете это самостоятельно и осознанно, понимая, что применение рецептурных препаратов возможно только после предварительной консультации со специалистом здравоохранения.

4.Информация о рецептурных препаратах, представленная на данном разделе сайте, предназначена исключительно для ознакомления с препаратами и не является руководством для самостоятельной диагностики или лечения, и не служит в качестве медицинских советов или рекомендаций. Сайт не несет ответственности за возможный ущерб, нанесенный Вашему здоровью в случае самовольного лечения, проводимого на основании применения рецептурных препаратов (без предварительной консультации со специалистом). Настоящим я подтверждаю, что являюсь специалистом здравоохранения и подтверждаю своё согласие с тем, что применение рецептурных препаратов возможно только после предварительной консультации со специалистом.


Мы собираем и обрабатываем пользовательские данные, в том числе файлы cookies для оптимизации сайта и подбора для Вас релевантного контента. Нажав «Принять» или оставаясь на сайте, Вы разрешаете их использование. Подробнее: Политика конфиденциальности.

Принять