Гепатотоксичность в дерматологической практике: метотрексат

Как работает метотрексат при псориазе?

Метотрексат конкурентно ингибирует дигидрофолатредуктазу — фермент, катализирующий восстановление дигидрофолиевой кислоты до тетрагидрофолиевой. Препятствуя метаболизму и активации фолиевой кислоты, препарат блокирует синтез дезокситимидиловой кислоты, необходимой для синтеза ДНК. Он также частично ингибирует образование пуринового кольца предшественника всех пуриновых нуклеотидов ДНК и РНК — инозиновой кислоты. Известно, что высокие концентрации метотрексата способны даже напрямую подавлять синтез белка.

Механизм действия низких доз метотрексата известен недостаточно. Предположительно, в его основе лежит образование внутриклеточных полиглутаматов (полиглутамация) и стимуляция синтеза мощного эндогенного противовоспалительного медиатора аденозина. Возможно, активность препарата при псориазе и других воспалительных заболеваниях связана с индукцией апоптоза в активированных лимфоцитах или с ингибированием их активации и соответственно экспрессии молекул адгезии.

В каких случаях при псориазе показано назначение метотрексата?

Метотрексат применяют в качестве препарата системной терапии бляшечного псориаза от умеренной до тяжелой степени, псориатической эритродермии, генерализованного пустулезного псориаза, псориаза ногтей, ладонно-подошвенного псориаза, а также псориатического артрита. Его назначение показано и при недостаточном ответе на местную терапию, применение ацитретина, широкополосной и узкополосной фототерапии с псораленом УФ‑А и УФ‑В, а также в случаях, когда эти методы не могут быть использованы по различным причинам. Кроме того, метотрексат является терапией спасения при отсутствии ответа или «ускользании эффекта» биологических препаратов. Терапия метотрексатом в низких дозах продемонстрировала хороший терапевтический ответ в сочетании с инфликсимабом, поскольку первый подавляет или снижает выработку антител против биологического препарата, обеспечивая сохранение эффективности.

Метотрексат применяется и в детской практике: он может назначаться в комбинации с этанерцептом при лечении псориаза у детей.

Как часто метотрексат проявляет гепатотоксический эффект?

Известно, что метотрексат может вызывать повышение активности печеночных ферментов: по данным систематизированного обзора, более чем двукратное повышение активности аминотрансфераз было отмечено у 13% пациентов с ревматоидным артритом. Еще более тревожной является его связь с развитием фиброза и цирроза печени. Мета-анализ 15 исследований, изучающих связь между длительным применением низких доз метотрексата и данными о фиброзе, показал, что частота прогрессирующих патологических изменений, выявленных при биопсии (степень IIIB или IV по Ренигку) составляла 5%, а частота прогрессирования заболеваний печени (ухудшение хотя бы по одному параметру по классификации Ренигка) достигала 27,9%.

С чем связано гепатотоксическое действие метотрексата?

Механизм гепатотоксического эффекта метотрексата остается до конца не изученным. Предполагается, что препарат подавляет активность метилентетрагидрофолат редуктазы, что приводит к повышению уровня гомоцистеина, а в последующем — к усилению жировой инфильтрации гепатоцитов, развитию воспаления, активации клеток Ито и фиброзу печени. Риск гепатотоксичности метотрексата увеличивает С677Т полиморфизм гена метилентетрагидрофолат редуктазы, другие генетические факторы метаболизма препарата, а также комбинированное назначение с другими гепатотоксичными средствами или алкоголем. Выраженность повреждения печени при приеме метотрексата коррелирует с дозой и частотой его назначения.

Какие факторы увеличивают вероятность повреждения печени у пациентов, получающих метотрексат?

Известны несколько факторов, которые ассоциируются с повышением риска гепатотоксичности метотрексата. К ним относятся сопутствующие заболевания печени — неалкогольная жировая болезнь печени, гепатит В, С, ожирение, сахарный диабет, семейная история наследственных заболеваний печени, гиперлипидемия. По всей вероятности, самым распространенным и важным фактором риска гепатотоксичности метотрексата следует считать употребление алкоголя: на фоне приема спиртных напитков вероятность повреждения печени увеличивается в 2,5–5 раз. Исследования показывают корреляцию вероятности развития и прогрессирования фиброза печени у пациентов, злоупотребляющих алкоголем при приеме метотрексата.

Еще один важный фактор риска повреждения печени — прием кумулятивных доз препарата. Токсичность кумулятивных доз вызывает особенное беспокойство, учитывая длительность терапии при лечении хронических заболеваний, в том числе псориаза. Согласно рекомендациям Американского общества дерматологов, по достижении кумулятивной дозы 1,5—3,5—4,0 г метотрексата целесообразно проводить серийную биопсию печени (в зависимости от индивидуальных факторов риска).

Как снизить риски повреждения печени у пациентов, получающих метотрексат?

Для профилактики повреждения печени предложены различные рекомендации, в частности, биопсия печени, применение эластографии для неинвазивного контроля фиброза печени, использование серологических маркеров, в частности, аминотерминального пропептида коллагена III типа. При назначении метотрексата также необходимо избегать воздействия других факторов, повреждающих печень. Кроме того, целесообразно включать в комплексную терапию псориаза гепатопротекторные средства.

Традиционно в качестве гепатопротекторов назначаются эссенциальные фосфолипиды. Однако появление на рынке их комбинации с глицирризиновой кислотой, в частности, в составе препарата Фосфоглив, позволяет влиять на звенья патогенеза не только гепатобилиарных нарушений, но и псориаза, что способствует повышению эффективности лечения в целом. Эссенциальные фосфолипиды восстанавливают функцию печени, а глицирризиновая кислота проявляет противовоспалительный эффект и оказывает гепатопротекторное действие за счет антиоксидантной и мембраностабилизирующей активности, а также, по всей вероятности, оказывает псевдокортикостероидное действие. За счет этого при поражении кожи ограничивается распространение процесса и обеспечивается его быстрый и существенный регресс. Таким образом, включение в комплексную терапию псориаза комбинированного гепатопротектора, в частности, препарата Фосфоглив, позволяет обеспечить гепатопротекцию и оптимизировать лечение основного заболевания без снижения профиля безопасности и увеличения лекарственной нагрузки на пациента.