Глюкокортикостероиды: друг, способный стать врагом

От фармакологических эффектов — к побочным

От фармакологических эффектов — к побочным

В 1959 году, когда впервые в истории американский врач Филип Хенч успешно применил полученный за несколько лет до этого гормон коры надпочечников кортизон для лечения ревматоидного артрита, в медицине произошла настоящая революция, изменившая подходы к терапии множества хронических заболеваний, которые сопровождаются воспалением и нарушением иммунной функции. Только недавно стало очевидно, что противовоспалительный эффект ГКС проявляют не только в терапевтических, но и в физиологических дозах, сдерживая воспаление и иммунный ответ и не позволяя им стать чрезмерными, а, возможно, и разрушительными.

Противовоспалительное и метаболическое действие ГКС обусловлено их способностью связываться со специфическими рецепторами в цитоплазме клеток-мишеней. Комплекс рецептор-стероид мигрирует в ядро, где связывается с ДНК и изменяет генетический синтез белков. Благодаря этому модифицируются различные функции клетки, включая выработку ферментов, регулирующих множество физиологических процессов, и синтез провоспалительных цитокинов. Наряду с этим подавляются сосудистые изменения, ответственные за основные признаки воспаления.

Появились доказательства и так называемого негеномного действия ГКС, которое обуславливает некоторые дополнительные эффекты этих препаратов, например, на мозг. Так, слишком высокие дозы глюкокортикостероидов могут приводить к развитию эйфории и даже психоза, а низкие — напротив, к апатии и депрессии. Препаратам этой группы также свойственна способность подавлять определенные функции лейкоцитов, что объясняет их иммунодепрессивный эффект. 

К сожалению, сверхфизиологические дозировки, которые необходимы для получения противовоспалительного эффекта, неизбежно сопряжены с внушительным перечнем нежелательных реакций, которые варьируют от незначительного акне до синдрома Кушинга, связанного с развитием диабета.

Нежелательные реакции глюкокортикостероидов

Нежелательные реакции глюкокортикостероидов

Различные побочные эффекты могут развиваться у до 90% пациентов, которые получают ГКС на протяжении более 60 дней. Они ассоциированы с путем введения препарата, дозировкой и продолжительностью периода, в течение которого глюкокортикостероиды применяют. Обычно множественные побочные эффекты возникают при сверхфизиологических дозах ГКС. Однако длительное применение низких и умеренных доз препаратов этой группы также может быть сопряжено с рядом неблагоприятных реакций. 

Некоторые побочные эффекты имеют линейную зависимость от дозы, и вероятность их развития увеличивается с повышением дозировки, например, нарушение сна, пергаментно подобная кожа, отек ног. Другие неблагоприятные реакции могут возникать при назначении ГКС в дозе, превышающей определенное пороговое значение. Так, увеличение массы тела и носовое кровотечение могут появляться при дозировке преднизолона более 5 мг в сутки, глаукома, депрессия и артериальная гипертензия — более 7,5 мг в сутки и так далее. С высокими дозами тесно связана вероятность развития гепатотоксичности ГКС. Если низкие дозы кортикостероидов считаются безопасными для печени, то хроническое применение препаратов этой группы может быть ассоциировано с развитием заболеваний или прогрессированием коморбидных патологий печени.

Механизм поражения печени на фоне приема ГКС

Механизм поражения печени на фоне приема ГКС

Патогенез повреждения печени при приеме ГКС достоверно не изучен. Предполагается, что ГКС, как и большинство гепатотоксических препаратов, вызывают идиосинкразические реакции. Известны два типа идиосинкразии: иммуноаллергическая и неаллергическая (метаболическая). Первая развивается вследствие сложного взаимодействия препарата или его метаболитов с иммунологически компетентными клетками, что приводит к некрозу и апоптозу гепатоцитов. Высвобождаемые при этом цитокины дополнительно повреждают клетки печени или оказывают иммуномодулирующее действие.

При метаболической идиосинкразии повреждение обусловлено аберрантным метаболизмом в печени, приводящим к чрезмерной выработке реактивных метаболитов из исходного соединения, то есть ГКС. В целом идиосинкразическая гепатотоксичность, связанная с приемом лекарственных препаратов, считается дозозависимой и непредсказуемой. Предполагается, что существует зависимость степени гепатотоксичности от дозы препарата, который интенсивно метаболизируется в печени. К таковым относятся ГКС, в частности, метилпреднизолон, гидрокортизон метаболизируются цитохромом Р450 3А4 (CYP3A4).

Патологические изменения в печени при приеме глюкокортикостероидов

Патологические изменения в печени при приеме глюкокортикостероидов

Известно, что терапия ГКС может вызывать стеатоз и увеличение печени. Этот эффект может возникать довольно быстро. Он связан со способностью кортикостероидов влиять на уровень глюкозы/инсулина и стимулировать повышенное отложение липидов, в основном триглицеридов, в печени, в том числе и за счет стимуляции липогенеза de novo, а также повышенного высвобождения жирных кислот из жировых запасов.

Высокие дозы и длительное применение ГКС были ассоциированы с развитием или обострением уже имеющегося неалкогольного стеатогепатита. При этом фиксировалось повышение уровня аминотрансферазы в сыворотке. Гистологическое исследование печени демонстрирует картину, напоминающую таковую при алкогольном гепатите со стеатозом, хроническим воспалением, центролобулярной баллонной дегенерацией и тельцами Мэллори.

Кроме того, ГКС могут способствовать прогрессированию основного неалкогольного жирового заболевания печени, что, опять-таки, может быть связано с их воздействием на чувствительность к инсулину и метаболизм жирных кислот или с увеличением массы тела при длительной терапии. В то же время распространенность неалкогольной жировой болезни печени в популяции может достигать 40%.

Еще одно серьезное осложнение терапии ГКС — обострение основного вирусного гепатита. Так, при гепатите В ГКС могут вызывать увеличение активности репликации вируса и повышение вирусной нагрузки, причем с одновременным снижением содержания аминотрансферазы в сыворотке.При отмене ГКС и снижении уровня гормонов до физиологического уровня одновременно с восстановлением функции иммунной системы состояние печени у пациентов с гепатитом может ухудшаться, а уровень аминотрансфераз увеличиваться более чем в 10–20 раз. Это обострение может в конечном счете привести к развитию острой печеночной недостаточности или цирроза печени.

При гепатите С ГКС также ухудшают состояние, хотя и менее драматично, чем при гепатите В. Кортикостероидная терапия сопровождается повышением уровня РНК вируса. Кроме того, известно, что гепатит С сложнее поддается терапии при приеме иммунодепрессантов, которыми являются ГКС, поэтому их назначения следует избегать у этой категории пациентов.

В литературе также сообщается об остром гепатитоподобном поражении печени, возникающем после короткого курса парентерального метилпреднизолона в высоких дозах. При этом состояние может быть тяжелым и даже фатальным. Причина такой мощной гепатотоксичности в этих случаях неизвестна. Предполагается, что состояние может быть вызвано развитием тяжелого аутоиммунного гепатита на фоне внезапной выраженной иммуносупрессии и последующего восстановления иммунитета.

Таким образом, гепатотоксичность ГКС, которая не вызывает сомнений, целесообразно принимать во внимание, назначая препараты этой группы, особенно пациентам с коморбидной патологией печени.

Защита печени

Защита печени

Первым шагом в терапии лекарственных поражений печени должна быть отмена препарата. Однако на практике это не всегда возможно, в том числе и при применении ГКС, которые являются препаратами первой линии лечения хронических заболеваний, связанных с воспалением. В такой ситуации в схему лечения целесообразно включать гепатопротекторы, такие как Фосфоглив^®, содержащий сразу два активных вещества: фосфатидилхолин, являющийся основным структурным элементом клеточных и внутриклеточных мембран и нормализующий липидный обмен, и глицирризиновую кислоту, проявляющую противовоспалительный эффект и подавляющую репродукцию вирусов.

Благодаря комплексному составу препарат способен влиять сразу на несколько патологических звеньев поражения печени, в том числе повреждение гепатоцитов, нарушение липидного обмена, воспаление, а также повышение вирусной нагрузки (у пациентов с коморбидным вирусным гепатитом).

Эффективность препарата у пациентов с поражениями печени, в том числе и получающими потенциально гепатотоксичный препарат метотрексат в составе комплексной терапии псориаза, была изучена в клиническом исследовании. Его результаты продемонстрировали снижение целевых биохимических показателей крови уже на 11-й день терапии препаратом Фосфоглив^®. К 56-му дню лечения у всех 100% пациентов с повышенным содержанием аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), гамма-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, общего билирубина, холестерина и креатинина наблюдались нормальные значения или значения, превышающие норму не более чем на 10%. Изучен опыт применения препарата Фосфоглив^® и у пациентов с поражением печени на фоне химиотерапии легких. Результаты исследования показали, что включение Фосфоглив^® в состав комплексной терапии туберкулеза легких приводит к улучшению объективных данных, лабораторных показателей АлАТ и АсАТ, холестерина, снижает явления ЛПП, что способствует эффективному лечению основного заболевания.