Глюкокортикостероиды: друг, способный стать врагом

От фармакологических эффектов — к побочным

В 1959 году, когда впервые в истории американский врач Филип Хенч успешно применил полученный за несколько лет до этого гормон коры надпочечников кортизон для лечения ревматоидного артрита, в медицине произошла настоящая революция, изменившая подходы к терапии множества хронических заболеваний, которые сопровождаются воспалением и нарушением иммунной функции. Только недавно стало очевидно, что противовоспалительный эффект ГКС проявляют не только в терапевтических, но и в физиологических дозах, сдерживая воспаление и иммунный ответ и не позволяя им стать чрезмерными, а, возможно, и разрушительными.

Противовоспалительное и метаболическое действие ГКС обусловлено их способностью связываться со специфическими рецепторами в цитоплазме клеток-мишеней. Комплекс рецептор-стероид мигрирует в ядро, где связывается с ДНК и изменяет генетический синтез белков. Благодаря этому модифицируются различные функции клетки, включая выработку ферментов, регулирующих множество физиологических процессов, и синтез провоспалительных цитокинов. Наряду с этим подавляются сосудистые изменения, ответственные за основные признаки воспаления.

Появились доказательства и так называемого негеномного действия ГКС, которое обуславливает некоторые дополнительные эффекты этих препаратов, например, на мозг. Так, слишком высокие дозы глюкокортикостероидов могут приводить к развитию эйфории и даже психоза, а низкие — напротив, к апатии и депрессии. Препаратам этой группы также свойственна способность подавлять определенные функции лейкоцитов, что объясняет их иммунодепрессивный эффект. 

К сожалению, сверхфизиологические дозировки, которые необходимы для получения противовоспалительного эффекта, неизбежно сопряжены с внушительным перечнем нежелательных реакций, которые варьируют от незначительного акне до синдрома Кушинга, связанного с развитием диабета.

Нежелательные реакции глюкокортикостероидов

Различные побочные эффекты могут развиваться у до 90% пациентов, которые получают ГКС на протяжении более 60 дней. Они ассоциированы с путем введения препарата, дозировкой и продолжительностью периода, в течение которого глюкокортикостероиды применяют. Обычно множественные побочные эффекты возникают при сверхфизиологических дозах ГКС. Однако длительное применение низких и умеренных доз препаратов этой группы также может быть сопряжено с рядом неблагоприятных реакций. 

Некоторые побочные эффекты имеют линейную зависимость от дозы, и вероятность их развития увеличивается с повышением дозировки, например, нарушение сна, пергаментно подобная кожа, отек ног. Другие неблагоприятные реакции могут возникать при назначении ГКС в дозе, превышающей определенное пороговое значение. Так, увеличение массы тела и носовое кровотечение могут появляться при дозировке преднизолона более 5 мг в сутки, глаукома, депрессия и артериальная гипертензия — более 7,5 мг в сутки и так далее. С высокими дозами тесно связана вероятность развития гепатотоксичности ГКС. Если низкие дозы кортикостероидов считаются безопасными для печени, то хроническое применение препаратов этой группы может быть ассоциировано с развитием заболеваний или прогрессированием коморбидных патологий печени.

Механизм поражения печени на фоне приема ГКС

Патогенез повреждения печени при приеме ГКС достоверно не изучен. Предполагается, что ГКС, как и большинство гепатотоксических препаратов, вызывают идиосинкразические реакции. Известны два типа идиосинкразии: иммуноаллергическая и неаллергическая (метаболическая). Первая развивается вследствие сложного взаимодействия препарата или его метаболитов с иммунологически компетентными клетками, что приводит к некрозу и апоптозу гепатоцитов. Высвобождаемые при этом цитокины дополнительно повреждают клетки печени или оказывают иммуномодулирующее действие.

При метаболической идиосинкразии повреждение обусловлено аберрантным метаболизмом в печени, приводящим к чрезмерной выработке реактивных метаболитов из исходного соединения, то есть ГКС. В целом идиосинкразическая гепатотоксичность, связанная с приемом лекарственных препаратов, считается дозозависимой и непредсказуемой. Предполагается, что существует зависимость степени гепатотоксичности от дозы препарата, который интенсивно метаболизируется в печени. К таковым относятся ГКС, в частности, метилпреднизолон, гидрокортизон метаболизируются цитохромом Р450 3А4 (CYP3A4).

Патологические изменения в печени при приеме глюкокортикостероидов

Известно, что терапия ГКС может вызывать стеатоз и увеличение печени. Этот эффект может возникать довольно быстро. Он связан со способностью кортикостероидов влиять на уровень глюкозы/инсулина и стимулировать повышенное отложение липидов, в основном триглицеридов, в печени, в том числе и за счет стимуляции липогенеза de novo, а также повышенного высвобождения жирных кислот из жировых запасов.

Высокие дозы и длительное применение ГКС были ассоциированы с развитием или обострением уже имеющегося неалкогольного стеатогепатита. При этом фиксировалось повышение уровня аминотрансферазы в сыворотке. Гистологическое исследование печени демонстрирует картину, напоминающую таковую при алкогольном гепатите со стеатозом, хроническим воспалением, центролобулярной баллонной дегенерацией и тельцами Мэллори.

Кроме того, ГКС могут способствовать прогрессированию основного неалкогольного жирового заболевания печени, что, опять-таки, может быть связано с их воздействием на чувствительность к инсулину и метаболизм жирных кислот или с увеличением массы тела при длительной терапии. В то же время распространенность неалкогольной жировой болезни печени в популяции может достигать 40%.

Еще одно серьезное осложнение терапии ГКС — обострение основного вирусного гепатита. Так, при гепатите В ГКС могут вызывать увеличение активности репликации вируса и повышение вирусной нагрузки, причем с одновременным снижением содержания аминотрансферазы в сыворотке.При отмене ГКС и снижении уровня гормонов до физиологического уровня одновременно с восстановлением функции иммунной системы состояние печени у пациентов с гепатитом может ухудшаться, а уровень аминотрансфераз увеличиваться более чем в 10–20 раз. Это обострение может в конечном счете привести к развитию острой печеночной недостаточности или цирроза печени.

При гепатите С ГКС также ухудшают состояние, хотя и менее драматично, чем при гепатите В. Кортикостероидная терапия сопровождается повышением уровня РНК вируса. Кроме того, известно, что гепатит С сложнее поддается терапии при приеме иммунодепрессантов, которыми являются ГКС, поэтому их назначения следует избегать у этой категории пациентов.

В литературе также сообщается об остром гепатитоподобном поражении печени, возникающем после короткого курса парентерального метилпреднизолона в высоких дозах. При этом состояние может быть тяжелым и даже фатальным. Причина такой мощной гепатотоксичности в этих случаях неизвестна. Предполагается, что состояние может быть вызвано развитием тяжелого аутоиммунного гепатита на фоне внезапной выраженной иммуносупрессии и последующего восстановления иммунитета.

Таким образом, гепатотоксичность ГКС, которая не вызывает сомнений, целесообразно принимать во внимание, назначая препараты этой группы, особенно пациентам с коморбидной патологией печени.

Защита печени

Первым шагом в терапии лекарственных поражений печени должна быть отмена препарата. Однако на практике это не всегда возможно, в том числе и при применении ГКС, которые являются препаратами первой линии лечения хронических заболеваний, связанных с воспалением. В такой ситуации в схему лечения целесообразно включать гепатопротекторы, такие как Фосфоглив^®, содержащий сразу два активных вещества: фосфатидилхолин, являющийся основным структурным элементом клеточных и внутриклеточных мембран и нормализующий липидный обмен, и глицирризиновую кислоту, проявляющую противовоспалительный эффект и подавляющую репродукцию вирусов.

Благодаря комплексному составу препарат способен влиять сразу на несколько патологических звеньев поражения печени, в том числе повреждение гепатоцитов, нарушение липидного обмена, воспаление, а также повышение вирусной нагрузки (у пациентов с коморбидным вирусным гепатитом).

Эффективность препарата у пациентов с поражениями печени, в том числе и получающими потенциально гепатотоксичный препарат метотрексат в составе комплексной терапии псориаза, была изучена в клиническом исследовании. Его результаты продемонстрировали снижение целевых биохимических показателей крови уже на 11-й день терапии препаратом Фосфоглив^®. К 56-му дню лечения у всех 100% пациентов с повышенным содержанием аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), гамма-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, общего билирубина, холестерина и креатинина наблюдались нормальные значения или значения, превышающие норму не более чем на 10%. Изучен опыт применения препарата Фосфоглив^® и у пациентов с поражением печени на фоне химиотерапии легких. Результаты исследования показали, что включение Фосфоглив^® в состав комплексной терапии туберкулеза легких приводит к улучшению объективных данных, лабораторных показателей АлАТ и АсАТ, холестерина, снижает явления ЛПП, что способствует эффективному лечению основного заболевания.