Ингибиторы тирозинкиназы: фокус – на переносимости

  • Терапевты
  • Пульмонологи
  • Онкологи
Плевральный выпот — неблагоприятный эффект, который может быть характерен для ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) второго поколения. Однако результаты исследования, опубликованного в журнале Blood, показывают, что частота возникновения этой реакции на фоне приема разных представителей группы ИТК может существенно различаться1.

Плевральный выпот при приеме ИТК: патогенез и факторы риска

Плевральный выпот при приеме ИТК: патогенез и факторы риска

Появление ИТК в клинической практике позволило значимо улучшить прогноз пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ)2. При анализе пятилетнего опыта применения представителя первого поколения ИТК иматиниба оказалось, что около трети пациентов прекратили его прием вследствие недостаточной эффективности, так только около 68% пациентов может достигнуть значимого ответа на терапию2. Необходимость перехода с иматиниба на терапию ИТК второго поколения, проявляющих эффект, связанный с одновременной блокадой двух целевых киназ (BCR-ABL и SRC), имеющих патогенетическое значение в малигнизированной клетке, по жизненным показаниям может быть у 30% пациентов2.

Однако на фоне приема первого представителя ИТК второго поколения дазатиниба фиксировались случаи негематологического нежелательного эффекта — плеврального выпота (ПВ)1. Плевральный выпот — серьезная нежелательная реакция, причины возникновения которой остаются до конца неясными1. Некоторые авторы среди возможных механизмов выделяют аутоиммунные процессы, поскольку в некоторых исследованиях показана связь лимфоцитоза крови с повышенной частотой возникновения плеврального выпота3. Кроме того, есть сообщения о высоком содержании лимфоцитов в плевральной жидкости, а также о связи выпота с иммунными реакциями, например, кожной сыпью или аутоиммунными нарушениями в анамнезе4.

Предположительно, ведущей причиной возникновения ПВ может быть ингибирование киназы PDGFR-β, которое связано со снижением давления интерстициальной жидкости, а также воздействие на киназы семейства SRC, приводящее к повышению проницаемости сосудов5.

Среди факторов риска развития ПВ артериальная гипертензия, болезни сердца, заболевания легких, возраст старше 65 лет, фаза акселерации или бластный криз ХМЛ, наличие характерного для терапии дазатинибом лимфоцитоза, сопутствующие аутоиммунные синдромы, гиперхолестеринемия6.

Сообщается, что риск развития ПВ при применении дазатиниба составляет 6–9% в год (по данным исследования DASISION) и 5–15% в год (по данным CA 180-034). Через 5 и 7 лет у 28% и 33% пациентов развился плевральный выпот в DASISION и CA 180-034 соответственно6. В 6% и 7% случаев плевральный выпот привел к прекращению приема дазатиниба, также в DASISION и CA 180-034 соответственно7. С целью определения частоты ПВ в когорте пациентов, получавших дазатиниб по поводу ХМЛ в хронической фазе, а также безопасности перехода на терапию другими ИТК второго поколения было проведено исследование Akriti GJain и соавт., результаты которого опубликованы в журнале Blood в конце прошлого года1.

Частота ПВ при переходе с дизатиниба на другие ИТК второго поколения

Частота ПВ при переходе с дизатиниба на другие ИТК второго поколения

В ретроспективном исследовании были проанализированы карты пациентов, получавших дазатиниб в хронической фазе ХМЛ с 1992 по 2020 год в онкологической клинике Моффитта, США. В ходе исследования были собраны следующие данные пациентов: дата постановки диагноза, линия терапии, дата начала и окончания лечения, причина прекращения терапии, доза принимаемого препарата. ПВ оценивался в соответствии с международными критериями оценки нежелательных явлений CTCAE v5.0 (избранные параметры).

В исследовании участвовали в общей сложности 390 пациентов, получавших дазатиниб.

ПВ на фоне приема дазатиниба развился у 69 пациентов (17,6%), среднее время от начала приема до развития плеврального выпота составило 31 месяц. 12 пациентов (17,3%) продолжали прием дазатиниба после развития плеврального выпота, а остальные 57 прекратили прием препарата. Средняя продолжительность терапии дазатинибом у пациентов с развившимся ПВ составила 39 месяцев.

Пациенты, у которых развился ПВ, были переведены на другие ИТК: бозутиниб, иматиниб, нилотиниб. Развитие повторного ПВ на фоне приема альтернативных ИТК было зарегистрировано в следующих пропорциях:

  • бозутиниб — 46% пациентов;
  • иматиниб — 14,2% пациентов;
  • нилотиниб — 0% пациентов.

Таким образом, в данном ретроспективном исследовании нилотиниб, в отличие от дазатиниба, бозутиниба, иматиниба, не вызывал ПВ у пациентов с ХМЛ.

Нилотиниб: профиль безопасности

Нилотиниб: профиль безопасности

Нилотиниб — высокоаффинный ингибитор, который действует в случае развития многих мутаций резистентности к иматинибу, продемонстрировавший большой цитогенетический ответ (БЦО) 59% и полный цитогенетический ответ (ПЦО) 44% у пациентов с ХМЛ, не ответивших на терапию иматинибом, или у пациентов с непереносимостью терапии иматинибом.

Препарат демонстрирует в целом благоприятный профиль безопасности.

Нилотиниб — может быть оптимальной терапией второй линии при ХМЛ на основании:

  • значительной эффективности;
  • активности в отношении значительного спектра мутаций BCR-ABL;
  • низкой частоты экстрамедуллярных нежелательных явлений ¾ класса, возникающих, как правило, в начале терапии;
  • относительно низкой частоты тяжелых миелосупрессивных нежелательных явлений;
  • более низкой частоты развития плеврального выпота при использовании терапевтических доз по сравнению с дазатинибом2,8.

Результаты исследования Akriti G. Jain, представленные также на 63-м конгрессе Американского общества гематологии ASH в декабре прошлого года, сопоставимы с исследованиями предыдущих лет, которые показали, что респираторные осложнения, такие как ПВ, относительно чаще встречаются у иматиниба и дазатиниба, чем у нилотиниба, поэтому нилотиниб возможно рассмотреть как возможный предпочтительный выбор у пациентов с респираторными заболеваниями. Данные исследования под руководством Akriti GJain подтверждают высокий профиль безопасности нилотиниба, что особенно важно с учетом необходимости применять ИТК при ХМЛ пожизненно1.

 

В статье использованы следующие материалы:

  1. Jain A. G. et al. Incidence of Pleural Effusion with Dasatinib and the Effect of Switching Therapy to Bosutinib in Patients with Chronic Phase CML //Blood.2021; 138: 1484.
  2. Hochhaus A. et al. European Leukemia Net 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia // Leukemia. 2020; 34: 966–984.
  3. Абдулкадыров К. М., Шуваев В. А., Мартынкевич И. С. Дазатиниб: 10 лет применения в мировой клинической практике //Онкогематология, 2016. № 1. С. 24-33.
  4. Гусарова Г. А. и др. Отдаленные результаты терапии дазатинибом и анализ особенностейтечения плеврального выпота у больных в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза после неудачи лечения иматинибом //Сибирский научный медицинский журнал, 2014. Т. 34. № 6. С. 27-36.
  5. Quintás-Cardama A. et al. Pleural effusion in patients with chronic myelogenous leukemia treated with dasatinib after imatinib failure //Journal of Clinical Oncology. 2007;25(25): 3908-3914.
  6. Hughes T. et al. Incidence, outcomes, and risk factors of pleural effusion in patients receiving dasatinib therapy for Philadelphia chromosome-positive leukemia // Haematologica. 2019 Jan; 104(1): 93–101.
  7. Kılıçaslan NA. et al., Dasatinib-related pleural effusion and lymphocytosis rates are different between adult and pediatric patients with Philadelphia chromosome-positive leukemias: are age and comorbidities only to blame? // EXPERT REVIEW OF RESPIRATORY MEDICINE. 2022; 16 (8): 849–852.
  8. Клинические рекомендации Хронический миелолейкоз МКБ 10:C92.1, Год утверждения (частота пересмотра): 2020, под редакцией Афанасьева Б.В. и др.

Вам может быть интересно

Методические рекомендации по лечению ОРВИ в период COVID-19

Актуальное

Еще немного про COVID-19. 12 апреля Минздрав выпустил временные рекомендации по лечению ОРВИ. Отдельное место в них посвящено COVID-19. Мы собрали самое главное из этого документа.

Читать статью

Как врачу защититься от судебных исков. Часть 1

Ликбез

Врачей не учат в институте тому, как защитить себя от риска вовлечения в судебное разбирательство. Рассматриваем ситуации, в которых врача могут привлечь к уголовной ответственности.

Читать статью

Методы в российских рекомендациях и терапевтической практике, которые противоречат доказательной медицине

Ликбез

Доказательная медицина в современном понимании существует с середины XX века, когда профессор Арчибальд Кокрейн начал продвигать идеи рандомизированных контролируемых испытаний.

Читать статью

Открытия, которые изменили медицину

Ликбез

Как думаете, какие открытия больше всего повлияли на развитие медицины? Мы собрали главные исследования, без которых невозможно было бы представить современное здравоохранение, в одно видео.

Читать статью

Компьютерное моделирование — возможный «золотой стандарт» медицинских исследований будущего?

Ликбез

До недавних пор, рандомизированное закрытое плацебо-контролируемое исследование было приоритетным в медицине. Возможно ли заменить его чем-то более эффективным и менее затратным?

Читать статью

Врожденный токсоплазмоз: современные аспекты диагностики и лечения

Актуальное

Паразит Toxoplasma gondii — один из наиболее распространенных: им заражены около 30% населения планеты. Миграция от матери к ребенку может вызвать серьезные проблемы. Разбираемся, какие меры по диагностике и лечению предпринимаются в последние годы.

Читать статью

Дружелюбно и без конфликтов: в чем суть Калгари-Кембриджской модели общения с пациентом

Актуальное

Калгари-Кембриджскую модель разработали еще в 1996 году в Кембриджском университете. С того времени она положительно зарекомендовала себя во всем мире. Врачи, которые пользуются этой системой, больше удовлетворены работой и меньше подвергаются стрессам.

Читать статью

Синдром дуоденальной мигрени

Актуальное

Мигрень – глобальная проблема: заболеванием страдает более 10% популяции, причем пик распространенности приходится на наиболее трудоспособный возраст 30-49 лет.

Читать статью

Гепатотоксичность ретиноидов в практике дерматологов

Ликбез

Ретиноиды широко применяются в дерматологической практике. В эту группу входят ретинол, ретинальдегид, ретиноевая кислота и другие их различные синтетические аналоги.

Читать статью

Новый метод проведения эндоскопии кишечника

Актуальное

США внедрили в практику использование нового метода проведения эндоскопии кишечника, который не требует визита пациента в медицинское учреждение.

Читать статью

Как работает закон о телемедицине: что уже сделано, а что еще только предстоит

Актуальное

В 2020 во время пандемии россияне пользовались услугами телемедицины в 64 раза чаще, чем годом ранее.

Читать статью

Терминология риносинуситов как источник непонимания между врачом и пациентом

Будни врача

В исследовании сравнили описание риносинусита врачами и пациентами. Выявлены различия, которые могут стать причиной коммуникационного барьера и привести к ошибкам в диагностике и выборе тактики лечения.

Читать статью

Комментарии: 0

или

чтобы оставить комментарий.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ

Информация на сайте предназначена исключительно для медицинских работников.

Подтвердите, пожалуйста, являетесь ли Вы медицинским работником.

Если Вы не являетесь медицинским работником, пожалуйста, покиньте данный раздел сайта.


СОГЛАШЕНИЕ О ПОЛУЧЕНИИ ИНФОРМАЦИИ О РЕЦЕПТУРНЫХ ПРЕПАРАТАХ

1.На сайте представлена информация о рецептурных препаратах, их свойствах, способах применения и возможных противопоказаниях исключительно специалистам здравоохранения (лицам, имеющим высшее или среднее специальное медицинское образование).

2.Если Вы являетесь специалистом здравоохранения и хотите получить информацию с данного раздела сайта, Вам необходимо подтвердить ваш статус специалиста здравоохранения.

3.В случае если Вы не являетесь специалистом здравоохранения, но в нарушение настоящих условий подписываете данное соглашение, сайт Компании не несет ответственности за возможные отрицательные последствия, возникшие в результате самостоятельного использования Вами информации с сайта, без предварительной консультации со специалистом. Вы делаете это самостоятельно и осознанно, понимая, что применение рецептурных препаратов возможно только после предварительной консультации со специалистом здравоохранения.

4.Информация о рецептурных препаратах, представленная на данном разделе сайте, предназначена исключительно для ознакомления с препаратами и не является руководством для самостоятельной диагностики или лечения, и не служит в качестве медицинских советов или рекомендаций. Сайт не несет ответственности за возможный ущерб, нанесенный Вашему здоровью в случае самовольного лечения, проводимого на основании применения рецептурных препаратов (без предварительной консультации со специалистом). Настоящим я подтверждаю, что являюсь специалистом здравоохранения и подтверждаю своё согласие с тем, что применение рецептурных препаратов возможно только после предварительной консультации со специалистом.


Мы собираем и обрабатываем пользовательские данные, в том числе файлы cookies для оптимизации сайта и подбора для Вас релевантного контента. Нажав «Принять» или оставаясь на сайте, Вы разрешаете их использование. Подробнее: Политика конфиденциальности.

Принять