Как расшифровка структуры рецепторов поможет в разработке лекарств?

Как распознаются сигналы?

Сложные молекулярные взаимодействия на уровне действия препаратов требуют расшифровки точной структуры рецепторов, которые опосредуют их фармакологический эффект. Это необходимо для разработки максимально эффективных лекарственных средств с наименьшим количеством побочных эффектов.

Все клетки многоклеточного организма подвергаются воздействию разнообразных внеклеточных сигналов, которые им необходимо интерпретировать и преобразовывать в соответствующий ответ на окружающую среду. Эти сигналы могут передаваться через растворимые молекулы, образуемые локально (например, при синаптической передаче) или дистанционно (гормоны и факторы роста), посредством лигандов на поверхности других клеток или непосредственно через внеклеточный матрикс. Чтобы воспринимать всю поступающую информацию, клетки имеют на своей поверхности множество рецепторов, которые специфически реагируют на отдельные стимулы. Каждый рецептор запускает каскад ответных реакций, причем активность рецептора может модулироваться другими сигнальными путями различными способами, создавая вариативность, необходимую для функционирования этой сложной системы.

Что такое рецепторы?

Рецепторы — это макромолекулы, участвующие в обмене химических сигналов между клетками и внутри них, которые обеспечивают передачу информации между органеллами, клетками, органами и системами органов, и регулируют активность биохимических процессов (например, ионную проводимость, фосфорилирование белков, транскрипцию ДНК, ферментативную активность).

Молекулы (лекарства, гормоны, нейротрансмиттеры), которые связываются с рецептором, называются лигандами. Связывание обычно является обратимым и приводит к запуску дальнейшей внутриклеточной реакции, опосредующий эффект лиганда на рецептор.

Какими бывают рецепторы?

Молекулярная биология позволила расшифровать структуру многочисленных лигандов и родственных им рецепторов, что дало возможность классифицировать их в зависимости от локализации, структуры и запускаемого каскада реакций. Общая классификация клеточных рецепторов представлена в таблице:

Для каждого рецептора существует один лиганд?

Немногие лиганды являются абсолютно специфичными для одного рецептора или его подтипа. Большинство из них обладают относительной селективностью.

Селективность — это степень сродства лиганда и рецептора, которая определяется физико-химическими свойствами взаимодействующих молекул. Чем более подходящими друг к другу (как ключ к замку) являются рецептор и лиганд, тем более селективным будет взаимодействие.

Кроме того, один и тот же лиганд может обладать различной степенью сродства к разным типам рецепторов и связываться с тем или другим типом в зависимости от его концентрации. При конкуренции за связывание двух лигандов с одним и тем же рецептором преимуществом обладает молекула с более высоким сродством.

Более того, рецепторы способны связываться не только с основными эндогенными лигандами, но и с другими структурно сходными молекулами. Этот факт позволяет использовать экзогенные вещества, связывающиеся с рецепторами и меняющие их состояние, в качестве лекарств или ядов.

Как работают лекарства?

Основной целью применения лекарственных препаратов является изменение или модуляция одного или нескольких эффектов, которые, как известно регулируются в организме при помощи рецепторов. Таким образом, лекарства являются химическими молекулами, специально синтезированными с определенной степенью сродства к рецептору с целью его активации или блокады.

Почему чужеродные молекулы имеют свои рецепторы в организме?

К практически любому рецептору в качестве лиганда может подходить более чем одна молекула. Чаще рецепторы способны связываться не только с основными эндогенными лигандами, но и с другими структурно сходными молекулами. Этот факт позволяет использовать экзогенные вещества, связывающиеся с рецепторами и меняющие их состояние, в качестве лекарственных средств.

Все лекарства действуют на рецептор одинаково?

Различные лекарства могут оказывать противоположное действие на рецептор. Агонистами называют лиганды, активирующие рецептор. При этом полным агонистом считается молекула, обеспечивающая максимальную активность рецептора в противоположность частичным агонистам.

Вещества, деактивирующие рецептор, называют антагонистами, или обратными агонистами. Некоторые лекарства напрямую не блокируют действие рецептора, но, связываясь с ним, пассивно препятствуют связыванию эндогенного лиганда. Такой вид взаимодействия называется конкурентным антагонизмом.

Некоторые препараты могут быть агонистами-антагонистами, то есть оказывать активирующее действие на одни рецепторы, и тормозящее — на другие.

Отдельно выделяют группу препаратов-медиаторов: при взаимодействии с аллостерическим центром рецептора эти лекарства способствуют изменениям в его структуре, изменяя чувствительность к метаболитам организма.

Как расшифровка структуры рецепторов поможет в разработке лекарств?

Расшифровка структуры рецептора является ключевым этапом в разработке лекарственных средств. Чтобы разработать лекарство, исследователям необходимо знать «мишень», на которую оно будет воздействовать. В связи с этим в настоящее время проводятся масштабные исследования по поиску таких мишеней при разных заболеваниях.

Группа препаратов, называемых моноклональными антителами, является ярким примером использования структуры рецептора для разработки лекарства. Препарат моноклональных антител состоит из антител, вырабатываемых клетками одного клона, то есть произошедшими от одной плазматической клетки-предшественницы. Для этого используются гибридные клетки миеломы и В-лимфоцита, которые «обучаются» синтезировать антитела к определенному антигену.

Одним из первых широко распространившихся препаратов этой группы является трастузумаб — гуманизированное моноклональное антитело к внеклеточному домену белка-рецептора 2 к эпидермальному ростовому фактору человека (HER2), который опосредует пролиферацию клеток. Эти рецепторы находятся на поверхности злокачественных клеток у части пациентов с раком молочной железы, а потому препарат оказался эффективным у лиц с высокой экспрессией этого рецептора в опухоли.

В настоящее время моноклональные антитела широко используются для лечения не только онкологических, но и множества других заболеваний, включая аутоиммунные, сердечно-сосудистые, некоторые инфекционные и многие другие.

Все так просто?

К сожалению, определение структуры рецептора и синтез подходящего по структуре лиганда еще не гарантирует появление нового препарата.

При проектировании молекулы лекарства необходимо учитывать следующие параметры:

1. Степень сродства лекарственного препарата должна быть достаточной, чтобы обеспечить конкурентное связывание с рецептором, но не слишком высокой, чтобы это связывание было обратимым;
2. Время действия лекарства также играет важную роль и может быть различным в зависимости от поставленной задачи. Оно складывается из путей попадания вещества в организм, его оптимального распределения по организму, длительности связывания с рецептором и периода полувыведения;
3. При наличии нескольких подтипов рецепторов недостаточная селективность препарата может приводить к появлению побочных эффектов за счет его действия на родственные типы рецепторов. В этом случае знания о различиях в структуре подтипов родственных рецепторов помогут смоделировать оптимальное лекарство.

Сконструировать эффективную молекулу с первого раза, учитывая все эти факторы, проблематично. Поэтому в настоящее время при помощи компьютерного моделирования к заданному рецептору предлагается несколько вариантов молекул, которые потом последовательно проходят все этапы клинических испытаний.