Коморбидность заболеваний печени и воспалительных заболеваний кишечника

Гастроэнтерологи
Терапевты

Повреждение печени на фоне идиопатического воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) было впервые зарегистрировано более 100 лет назад. Сегодня очевидно, что ВЗК и заболевания печени нередко выступают в качестве коморбидных заболеваний. Эпидемиология сочетанной патологии, механизм поражения печени, гепатопротекторная терапия – эти и другие аспекты мы постарались отобразить в нескольких емких вопросах.

Как часто у пациентов с ВЗК поражается печень?

Частота поражения печени четко не определена: по разным данным, она колеблется от 15 до 40% и зависит в первую очередь от тяжести ВЗК, ее формы, длительности течения, особенностей иммунного ответа пациента, вида терапии и других факторов. Известно, что у 17 –27% пациентов с язвенным колитом и у 38% пациентов с болезнью Крона отмечается повышение активности трансаминаз и щелочной фосфатазы, а также увеличение уровня билирубина. При биопсии у 50–60% больных ВЗК выявляются умеренные изменения печени, в частности, жировая инфильтрация (жировой гепатоз). Реже у пациентов с ВЗК могут диагностироваться первичный склерозирующий холангит, аутоиммунный гепатит (1–5% случаев), гранулемы печени в портальных полях (8% случаев), гранулематозный гепатит (1% пациентов с ВЗК), цирроз печени (1–5% случаев) и некоторые другие патологии печени.

Почему коморбидное течение ВЗК и первичного склерозирующего холангита (ПСХ) иногда называют «двуликим Янусом»?

Сочетанное протекание двух заболеваний – ВЗК и ПСХ – привлекает особое внимание. По мнению некоторых специалистов, ПСХ можно расценивать, как специфичную для язвенного колита патологию: сочетание ПСХ/ЯК выявляется в 50–90% случаев ПСХ. Болезнь Крона (БК) встречается несколько реже: в 10–13% случаев ПСХ. Коварство этого тандема заключается в том, что выраженные клинические проявления одного патологии на фоне другой встречаются не чаще, чем у 10–20% пациентов. В большинстве случаев сочетанное поражение протекает скрыто, ВЗК и ПСХ манифестируют и проявляются в разное время, часто будучи разделенными годами, а порой и десятилетиями. По мнению ряда специалистов, продолжительное субклиническое протекание ПСХ обусловлено высоким потенциалом адаптации печени к холестазу. Пристальное внимание к этому вопросу повышает вероятность выявления патологии печени до 50%.

Каков механизм развития ПСХ при ВЗК?

Механизм связи ВЗК и ПСХ до сих пор достоверно не изучен. Предполагается, что в развитии сочетанной патологии играет роль портальная бактериемия или токсемия. В ее основе лежит теория о повреждении печеночных протоков бактериями или бактериальными продуктами, поступающими из воспаленного кишечника. Возможно, в патогенез вовлекаются гепатотоксичные желчные кислоты – литохолевая, дезоксихолевая, – которые образуются в кишечнике из первичных желчных кислот под действием микроорганизмов, а также воспалительные медиаторы: лейкотриены, фактор некроза опухоли, интерлейкин-1 и другие. Эту гипотезу подтверждает выделение антител к энтеробактериальным антигенам Esherichia coli, Salmonella enteritidis, Klebsiella pneumoniae, выявляемые у 80% пациентов с сочетанием ПСХ и язвенного колита, в то время как у здоровых людей они не обнаруживаются.

В качестве возможного фактора развития ПСХ у пациентов с ВЗК рассматриваются и генетически обусловленные иммунные нарушения. Подтверждением этой теории служит большая частота развития ПСХ и язвенного колита у родственников больных ПСХ, наличием сочетаний ПСХ + ВЗК с другими аутоиммунными заболеваниями, а также сообщениями о более высокой, чем в популяции, частоте обнаружения ряда гаплотипов и аллелей.

Чем обусловлено развитие стеатоза печени при ВЗК?

Предполагается, что одним из ведущих патогенетических механизмов поражения гепатоцитов при ВЗК становится нарушение состава микрофлоры кишечника, способствующее развитию хронической интоксикации и метаболических нарушений. Избыточное накопление свободных радикалов и продуктов перекисного окисления липидов приводит к поражению гепатоцитов вследствие повреждения липидного слоя их клеточных мембран и нарушения обмена веществ в печени с последующим развитием билиарной недостаточности.

Какие еще формы поражения печени встречаются при ВЗК?

К числу других проявлений поражения печени на фоне болезни Крона и язвенного колита, относятся стеатоз (неалкогольная жировая болезнь печени), гранулематозный и аутоиммунный гепатит. Стеатоз, по мнению некоторых специалистов, представляет собой не внекишечное проявление ВЗК, а следствие синдрома мальабсорбции, иногда – результат парентерального питания или терапии глюкокортикостероидами. Факторами риска заболевания у пациентов с ВЗК служат метаболический синдром и ВЗК-специфические факторы, в частности, внутрибрюшинные абсцессы, тяжелые колиты, несбалансированное питание, потеря белка, а также применение ряда лекарственных препаратов.

Гранулематозный гепатит, морфологическим признаком которого служат неказеозные гранулемы в печеночных дольках, довольно редкое осложнение ВЗК. Как правило, он развивается на фоне перихолангита или ПСХ. Аутоиммунный гепатит при ВЗК следует дифференцировать с ПСХ. Основным методом дифференциальной диагностики служит эндоскопическая ретроградная холангипанкреатография. При ПСХ она демонстрирует неравномерное сужение и расширение внутри- и внепеченочных протоков.

Какова роль гепатотоксичности лекарственных препаратов, применяемых при ВЗК, в развитии патологии печени?

Лекарственное поражение печени при ВЗК – довольно распространенное явление. Так, повышенные уровни аминотрансфераз наблюдаются у 10% пациентов в ВЗК, получающих метотрексат. Дополнительные факторы риска – ожирение, злоупотребление алкоголем – увеличивают риски метотрексат-индуцированного поражения печени. У 8,5% пациентов, принимающих метотрексат, выявляется фиброз печени. К числу гепатотоксичных препаратов, применяемых при ВЗК, также относятся азатиоприн и 6-меркаптопурин: они вызывают повреждение печени у3 3–15% пациентов.

Как правило, лекарственное поражение печени развивается в течение первых нескольких месяцев терапии. Гепатотоксический эффект зависит от дозы препаратов и проявляется повышением уровня аминотрансфераз и/или показателей холестаза.

Какова фармакотерапевтическая тактика при поражении печени у пациентов с ВЗК?

Единой стратегии о коррекции поражения печени у пациентов с ВЗК не существует – слишком широк спектр поражений печени, возникающих на фоне болезни Крона и язвенного колита. С учетом полиэтиологичности и сложного патогенеза заболеваний печени у пациентов с ВЗК интерес вызывает комбинированная гепатопротекция, основанная на применении комплексных препаратов, обеспечивающих влияние на разные звенья патогенеза. К числу таких лекарственных средств относится препарат Фосфоглив®, разработанный российскими учеными. В его состав входит два действующих вещества: глицирризиновая кислота и эссенциальные фосфолипиды. Первая оказывается противовоспалительное действие за счет ингибирующего влияния на продукцию фактора некроза опухоли и интерлейкина-6, а также проявляет антифибротический эффект, обусловленный подавлением активности звездчатых клеток печени и выработки ими коллагена.

Эссенциальные фосфолипиды, в свою очередь, восстанавливают целостность поврежденных клеточных мембран, а также способствуют повышению биодоступности глицирризиновой кислоты за счет улучшения ее липофильных свойств. Примечательно, что активность и профиль безопасности препарата Фосфоглив® были изучены в двойных слепых рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях IV фазы «Гепард» и «Ягуар», результаты которых стали основанием для рекомендации ЛС для широкого применения при различных патологиях печени, в том числе на фоне коморбидных хронических заболеваний кишечника.

В статье использованы следующие материалы:

Авдеев В., Бурневич Э. Поражение печени при язвенном колите и болезни Крона //Врач, 2005. № 7. С. 27-28.

Рейзис А. Р., Борзакова С. Н. Хронические воспалительные заболевания кишечника и первичный склерозирующий холангит: уникальное двуединство //Доктор. Ру, 2017. Т. 12. № 141. С. 24-29.

Parlak E., Kosar Y., Ulker A. et al. Primary sclerosing cholangitis in patients with inflammatory bowel disease in Turkey // J. Clin. Gastroenterol. 2001; 33 (4): 299–301.

Su C. G., Judge T. A., Lichtenstein G. R. Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease //Gastroenterology Clinics. 2002; 31 (1): 307-327.

Жилин С. А., Радченко В. Г., Добрица В. П. Внекишечные проявления воспалительных заболеваний кишечника //Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. ИИ Мечникова, 2013. Т. 5. № 2. С. 111-117.

Кляритская И. Л. и др. Внекишечные проявления воспалительных заболеваний кишечника //Крымский терапевтический журнал, 2017. № 1 (32).

Мойсеенко В. А., Манжалий Э. Г. Возможности применения препарата Фосфоглив в лечении стеатогепатита с сопутствующим хроническим колитом //Сучасна гастроентерологія, 2014. № 2. С. 107-115.

Ивашкин В. Т. и др. Результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебоконтролируемого пострегистрационного (IV фаза) клинического исследования «Гепард»(PHG-M2/P02-12), проведенного с целью оценки эффективности и безопасности комбинированного препарата глицирризиновой кислоты и эссенциальных фосфолипидов (Фосфоглив) при неалкогольной жировой болезни печени //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2017. Т. 27. № 2. С. 34-43.

или

чтобы оставить комментарий.