05 ноября 2021

Посмотрело 216

Лекарственное поражение печени: факторы риска

Статья в карточках

05 ноября 2021

Посмотрело 216

Лекарственные поражения печени (ЛПП) составляют около 10% от всех побочных реакций, обусловленных применением препаратов. Вероятность их развития зависит от целого ряда факторов, которые важно учитывать как при назначении гепатотоксичных лекарственных средств, так и при ведении пациентов с ЛПП.

Какой патогенетический механизм лежит в основе ЛПП?

Какой патогенетический механизм лежит в основе ЛПП?

Патогенез развития поражения печени, ассоциированного с фармакотерапией, зависит от особенностей биотрансформации лекарственного средства. Один из известных механизмов основан на нарушении реакций окисления и гидроксилирования с образованием промежуточных метаболитов в результате изменения ферментов семейства цитохромов Р450, количество которых превышает 1000 позиций. Метаболиты лекарственных препаратов, в свою очередь, могут конъюгировать с глутатионом, сульфатом и глюкуронидом, что приводит к блокированию образования нетоксичных гидрофильных соединений и выведению их в кровь и желчь.

На разных этапах биотрансформации препаратов могут подключаться механизмы воспаления с активацией каспаз, фрагментацией ДНК, повреждением внутренних структур митохондрий и лизосом, что связано с развитием лекарственно-индуцированных липидозов и стеатозов.

Биотрансформация лекарственного средства в гепатоцитах и образование токсических метаболитов ассоциированы с прямым токсическим действием, повреждением мембраны клетки за счет нарушения сборки актинофибрилл с последующим ее лизисом, нарушением функции транспортных помп солей желчных кислот, активацией иммунной системы с развитием иммуновоспалительных реакций и, как следствие, апоптозом клетки.

Как влияют наследственные факторы на риск ЛПП?

Как влияют наследственные факторы на риск ЛПП?

Генетические факторы считаются ведущей причиной непредсказуемого, или идиосинкразического повреждения печени. Расшифрованы лейкоцитарные НLA-локусы хромосомы 6, ассоциированные с поражением печени под воздействием определенных лекарственных препаратов и биологически активных добавок (БАД). В частности, продемонстрирована связь между гепатотоксичностью амоксициллина-клавуланата, флуклоксациллина, тиклопидина, люмиракоксиба, нимесулида, кетопрофена, тербинафина, фенофибрата, экстракта зеленого чая и HLA-локусами.

Выяснено, что реализация генетического потенциала препарата происходит за счет презентации активного метаболита на мембранах антигенпредставляющих клеток с последующей инициацией синтеза провоспалительных цитокинов. Поражение печени может осуществляться за счет стимуляции врожденной иммунной системы через Toll-подобные рецепторы антигенпредставляющих клеток с последующим воздействием на гепатоциты, а также посредством развития опосредованной антителами против гепатоцитов иммуновоспалительной реакции.

Какие свойства лекарственных препаратов связаны с их потенциальной гепатотоксичностью?

Какие свойства лекарственных препаратов связаны с их потенциальной гепатотоксичностью?

Очевидно, что физико-химические и токсикологические свойства препарата влияют на вероятность ЛПП. Типичным примером этой взаимосвязи могут служить тиазолидиндионы: их представитель троглитазон был запрещен к продаже из-за фатальной гепатотоксичности, в то время как другие препараты этой группы, такие как пиоглитазон и росиглитазон не связаны с выраженными гепатотоксическими реакциями. На вероятность гепатотоксичности существенное влияние оказывает пороговая доза препарата: так, идиосинкразическое ЛПП считается дозозависимым, причем в большинстве случаев поражение печени возникает уже при приеме терапевтических дозировок. Для развития аллергического ЛПП порог дозы препарата (любого) составляет более 10 мг, а для идиосинкразии — более 50 мг в сутки.

Предполагается связь липофильности препарата с риском гепатотоксичности, что может быть обусловлено более быстрым его поглощением из крови гепатоцитами и увеличением количества реактивных метаболитов.

Возрастают ли риски ЛПП у пожилых людей?

Возрастают ли риски ЛПП у пожилых людей?

Существует связь между риском ЛПП с возрастом. Она объясняется сразу несколькими факторами. Прежде всего, пациенты старшего возраста, как правило, принимают большое количество лекарственных средств одновременно, что увеличивает риск межлекарственного взаимодействия и гепатотоксичности. Возрастные изменения влияют на фармакокинетику лекарственных препаратов за счет снижения функции почек и цитохром-опосредованного метаболизма в печени. Кроме того, с годами уменьшается количество функционирующих гепатоцитов и снижается способность метаболизирующих ферментов активироваться под действием лекарств, что сопряжено с повышением риска лекарственно-индуцированного гепатита и других форм поражений печени.

Возраст-ассоциированное ЛПП подтверждают и результаты исследований. Так, в ретроспективной работе с участием 3377 взрослых, получающих терапию изониазидом, было показано, что частота ЛПП была примерно вдвое выше среди пациентов в возрасте 35–49 лет и почти в пять раз выше в возрасте ≥ 50 лет по сравнению с 25–34 годами. Кроме того, с возрастом повышается риск поражения печени при приеме эритромицина, нитрофурантоина и ряда других препаратов. Известно, что возраст влияет и на фенотип ЛПП: если у молодых пациентов чаще возникают гепатоцеллюлярные ЛПП, то у пожилых чаще всего развиваются холестатические повреждения. Причины этой тенденции неизвестны.

У кого выше риск ЛПП: у мужчин или у женщин?

У кого выше риск ЛПП: у мужчин или у женщин?

Считается, что женщины подвержены более высокому риску ЛПП, в частности, идиосинкразических, чем мужчины. Это может быть обусловлено половыми отличиями восприимчивости к ЛПП, вызванном различными препаратами. Например, женщины более подвержены поражению печени, связанному с изониазидом, нитрофурантоином, эритромицином, флуклоксациллином, хлорпромазином, в то время как мужчины имеют повышенный риск гепатотоксического действия азатиоприна. ЛПП аутоиммунного генеза почти исключительно встречаются у женщин.

Недавние исследования показали связь между женским полом, гепатоцеллюлярным паттерном ЛПП и неблагоприятным исходом (в частности, острой печеночной недостаточностью, трансплантацией печени и фатальным исходом).

Зависит ли вероятность ЛПП от образа жизни?

Зависит ли вероятность ЛПП от образа жизни?

Без сомнения, образ жизни тесно связан с риском гепатотоксического действия лекарственных препаратов. Известно, что алкоголь и диета с высоким содержанием жиров индуцируют синтез CYP 2E1 и 4А. Вызванное алкоголем увеличение уровня CYP 2E1 ассоциируется с повышенным риском повреждения печени у пациентов, получающих парацетамол, что объясняется увеличением синтеза реактивного метаболита препарата. Злоупотребление алкоголем также увеличивает вероятность фиброза и цирроза печени у лиц, длительно принимающих метотрексат. Хроническое употребление алкоголя также может усилить гепатотоксичность противотуберкулезных препаратов.

Недоедание и клеточное старение тоже относятся к числу факторов образа жизни, связанных с ЛПП. В основе механизма поражения печени в таких случаях лежит снижение клиренса ксенобиотиков и, как следствие, более медленная элиминация и более высокие уровни препарата в плазме.

Какую стратегию используют для профилактики и лечения гепатотоксических реакций лекарственных препаратов?

Какую стратегию используют для профилактики и лечения гепатотоксических реакций лекарственных препаратов?

Специфического лечения поражений печени вследствие гепатотоксичности лекарственных средств не существует. Тем не менее, при первых клинических симптомах ЛПП первостепенным является прекращение приема всех препаратов, которые могут быть связаны с повреждением печени. Возможным подходом к профилактике и лечению гепатотоксических реакций является использование гепатопротекторов. Наиболее предпочтительным при патологии печени считается применение средств, которые влияют на разные патогенетические этапы ЛПП. Известно, что гепатотоксические агенты нарушают структуру и функцию клеточных мембран гепатоцитов, усиливают процессы перекисного окисления липидов, замедляют регенерацию клеток печени, нарушают их функцию. Это сопровождается и нарушением иммунной реактивности. В этом отношении особый интерес представляет препарат Фосфоглив®, который содержит два компонента:

  • глицирризиновую кислоту, которая стимулирует образование Т-лимфоцитов, естественных киллеров, а также активирует выделение клетками цитокинов, в первую очередь интерферона-гамма и проявляет антиоксидантный эффект.
  • эссенциальные фосфолипиды, восстанавливающие фосфолипидный каркас мембраны гепатоцитов.

В условиях токсического лекарственного поражения печени применение препарата Фосфоглив® обеспечивает нормализацию процессов фагоцитоза, стимуляцию гуморального иммунного ответа, снижение содержания диеновых конъюгатов жирных кислот и малонового диальдегида. Препарат корригирует показатели цитолитического, холестатического, гепатодепрессивного биохимических синдромов поражения печени и стимулирует процессы репаративной регенерации гепатоцитов, обеспечивая комплексное воздействие на разные этапа патогенеза ЛПП.

Эффективность препарата Фосфоглив® у пациентов с ЛПП была изучена в исследованиях. Так, в работе Новиковой Т.И. было рассмотрено применение препарата у пациентов с поражением печени на фоне химиотерапии легких. Результаты продемонстрировали, что включение Фосфоглив® в комплексную схему лечения туберкулеза обеспечивает улучшение объективных данных, снижает явления ЛПП и способствует нормализации целевых биохимических показателей крови. Снижение уровня последних на фоне приема Фосфоглив® было продемонстрировано и в работе Денисовой Е.В. с соавт. В этом исследовании оценивалась эффективность препарата в составе комбинированной терапии псориаза у пациентов, получающих потенциально гепатотоксичный метотрексат. Результаты показали, что на 11-й день лечения было зафиксировано снижение целевых биохимических показателей крови, а к 56-му дню удалось достичь их нормализации или снижения до практически нормальных значений (не более чем 10% от нормы). Данные этих исследований дают основание полагать, что при включении в состав комплексной терапии препарата Фосфоглив® существует возможность продолжения приема лекарственного средства, ответственного за ЛПП.

В статье использованы следующие материалы:

  1. Sim S.C., Ingelman-Sundberg M. Update on allele no-menclature for humancytochromes P450 and the human cy-tochrome P450 allele (CYP-allele) nomenclature database. Methods Mol Biol. 2013; 987: 251–259.
  2. Пиманов С. И., Макаренко Е. В. Идиосинкразические лекарственные поражения печени: диагностика и лечение //Медицинский совет, 2017.№ 5. С. 100–107.
  3. Dara L., Liu Z., Kaplowitz N. Mechanisms of adaptation and progression in idiosyncratic drug induced liver injury, clinical implications. Liver Int. 2016; 36 (2): 158–65
  4. Chen M. et al. Drug-induced liver injury: Interactions between drug properties and host factors //Journal of hepatology. 2015; 63 (2): 503-514.
  5. Fountain FF, Tolley E, Chrisman CR, Self TH. Isoniazid Hepatotoxicity Associated With Treatment of Latent Tuberculosis InfectionA 7-Year Evaluation From a Public Health Tuberculosis Clinic // CHEST Journal. 2005; 128: 116-123.
  6. Коренская Е. Г., Парамонова О. В. Лекарственные поражения печени-одна из важных проблем у коморбидного пациента //Consilium Medicum, 2019. Т. 21. № 8. С. 78-83.
  7. Chalasani N., Björnsson E. Risk factors for idiosyncratic drug-induced liver injury //Gastroenterology. 2010; 138 (7): 2246-2259.
  8. Суханов Д. С. и др. Гепатотропная терапия в лечении поражений печени //Антибиотики и химиотерапия, 2012. Т. 57. № 5-6. С. 5–10.
  9. Кедровская Н. А., Белоконова О. В. Иммуномодулирующие и гепатопротекторные эффекты различных лекарственных форм" Фосфоглива" в условиях индометацинового токсического поражения печени //Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье», 2009.№ 4. С. 5–10.
  10. Денисова Е. В. и др. Патологии гепатобилиарной системы у больных псориазом //Эффективная фармакотерапия, 2018. Т. 21. С. 18-23.
  11. Новикова Т. И., Новиков В. С. Опыт применения препарата" Фосфоглив" в терапии поражения печени на фоне химиотерапии легких //Туберкулез и болезни легких, 2011. Т. 88. № 5. С. 76-76.
 

Вам может быть интересно

Гепатотоксичность в дерматологической практике: циклоспорин

Актуальное

Лекарственные поражения печени (ЛПП) наблюдаются у 10–20 из 100 тысяч пациентов, принимающих лекарственные препараты, и нередко служат причиной хронического поражения печени и формирования выраженного фиброза и цирроза.

Читать статью

Билиарные нарушения вследствие ЗГТ в постменопаузе

Ликбез

Менопауза является предвестником ряда потенциальных проблем, которые могут повлиять не только на качество, но и на продолжительность жизни.

Читать статью

Ведение пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени

Будни врача

Простой алгоритм выбора тактики ведения пациента с неалкогольной жировой болезнью печени в 3 шага.

Читать статью

Коморбидность заболеваний печени и воспалительных заболеваний кишечника

Актуальное

Повреждение печени на фоне идиопатического воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) было впервые зарегистрировано более 100 лет назад.

Читать статью

Холестатические лекарственные поражения печени в практике акушера-гинеколога

Ликбез

На сегодняшний день все чаще врачи сталкиваются с лекарственными поражениями печени (ЛПП).

Читать статью

“Маски” билиарной патологии: от кардиальной к тиреотоксической

Актуальное

Течение заболеваний желчевыводящей системы далеко не всегда имеет классическую клиническую картину.

Читать статью

Холестатические поражения печени в практике терапевтов и гастроэнтерологов

Ликбез

Почти любой препарат может негативно повлиять на состояние гепатоцитов.

Читать статью

Повреждение печени при лечении ИПП

Актуальное

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) – одни из самых широко назначаемых препаратов в мире, средства первой линии лечения язвенной болезни, гастроэзофагеального рефлюкса и других заболеваний, ассоциированных с гиперпродукцией соляной кислоты.

Читать статью

Терапия функционального билиарного расстройства сфинктера Одди после холецистэктомии

Актуальное

Только в России каждый год проводится от 250 до 300 тысяч холецистэктомий – одного из основных методов лечения желчнокаменной болезни, которая регистрируется у 10–15% популяции.

Читать статью

Холестатические лекарственные поражения печени

Актуальное

Гепатотоксичность лекарств — частая причина повреждения печени. Лекарственные поражения печени (ЛПП) составляют около 10 % от всех побочных реакций при приеме фармакологических препаратов.

Читать статью

Гепатопротекторы в терапии бронхиальной астмы

Актуальное

Бронхиальная астма (БА) — широко распространенное аллергическое заболевание дыхательных путей, им страдает около 3% женщин и 5% мужчин в России.

Читать статью

Гепатотоксичность в дерматологической практике: метотрексат

Актуальное

Метотрексат – антиметаболит фолиевой кислоты, подавляющий синтез, репарацию и клеточную репликацию ДНК, широко используемый препарат для лечения псориаза в качестве болезнь-модифицирующего средства.

Читать статью

Комментарии: 0

или

чтобы оставить комментарий.

Мы собираем и обрабатываем пользовательские данные, в том числе файлы cookies для оптимизации сайта и подбора для Вас релевантного контента. Нажав «Принять» или оставаясь на сайте, Вы разрешаете их использование. Подробнее: Политика конфиденциальности.

Принять