МАЖБП: гендерно-обусловленные фенотипы

Неалкогольная болезнь печени: новые аспекты

За последние десятилетия НАЖБП прошла большой путь от гепатологического заболевания с малоизученным патогенезом, гистологически схожего с алкогольной болезнью печени, до одной из наиболее признанных причин патологии печени в мире. Сегодня очевидно, что НАЖБП является печеночной манифестацией метаболического синдрома и превалирует у пациентов с ожирением и больных диабетом. Поэтому международные эксперты пришли к заключению, что термин «метаболически ассоциированная жировая болезнь печени» (МАЖБП) более корректно отражает сущность заболевания, чем НАЖБП. Это прежде всего связано с тем, что патология сопровождается мультисистемными расстройствами и является гетерогенной, имеющей различные причины, проявления и течения.

Согласно новыми критериям, которые предлагаются для диагностики МАЖБП, о заболевании свидетельствует аккумуляция жира в печени, подтвержденная данными гистологического исследования, инструментальной диагностикой или биомаркерами крови и дополненная одним из трех признаков:

1. Избыточная масса тела/ожирение.
2. Сахарный диабет 2 типа.
3. Верифицированная метаболическая дисрегуляция.

Диагноз МАЖБП может устанавливаться у пациентов с нормальной массой тела при наличии двух нарушений метаболизма. Возможна сочетанная этиология МАЖБП. Так, считается, что у одного пациента может быть одновременно и МАЖБП, и алкогольная болезнь печени или МАЖБП и гепатит другой этиологии. У пациентов с сочетанием нескольких этиологических факторов заболевания печени и лиц с одним этиологическим фактором в анамнезе ответ на терапию могут существенно отличаться.

В связи с выраженной гетерогенностью заболевания в ближайшее время возможна его субклассификация с выделением основных патофизиологических путей и определением преобладающего фенотипа.

Эпидемиология, патогенез МАЖБП и гендерные различия

Гендерные особенности в патогенезе и картине МАЖБП во многом связаны с различным распределением жира у мужчин и женщин. Если у женщин жировые депо локализуются прежде всего в ягодично-бедренных мышцах (глютео-феморальное ожирение), то у мужчин — в брюшине, вокруг внутренних органов (висцеральное ожирение). Локализация жира напрямую связана с риском метаболических нарушений и МАЖБП.

МАЖБП у женщин

Частота МАЖБП у женщин в пременопаузе (возраст младше 50-60лет) ниже, чем у мужчин, а в постменопаузе — выше. У женщин в постменопаузе, получающих заместительную гормональную терапию (ЗГТ), распространенность заболевания ниже по сравнению с теми, кто не принимает половые гормоны. Так, в клиническом исследовании было показано, что комбинированная ЗГТ была сопряжена со значительным снижением уровня аминотрансфераз у женщин в постменопаузе и снижением частоты НАЖБП по сравнению с плацебо.

При глютео-феморальном ожирении (по типу «груша») адипоциты имеют более низкий липолитический ответ на адреналин и норадреналин, высвобождая меньше жирных кислот. Эстрадиол снижает липолиз и улучшает чувствительность жировой ткани к инсулину, что в свою очередь снижает избыточную доставку желчных кислот в печень.

В соответствии с гипотезой о положительном влиянии эстрогенов на МАЖБП, менопауза независимо связана со значительным риском развития фиброза, причем чем дольше длится дефицит эстрогенов в постменопаузе, тем выше вероятность фиброза. И наоборот — у женщин в пременопаузе риск развития фиброза меньше по сравнению с мужчинами и женщинами в постменопаузе.

Ключевым этапом патогенеза, связанным с развитием атерогенной дислипидемии, риском сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с МАЖБП служит развитие печеночной резистентности к инсулину. Эстрогены играют важную защитную роль, предотвращая печеночную инсулинорезистентность и, соответственно, снижая вероятность осложнений МАЖБП.

МАЖБП у мужчин

Избыточная дисфункциональная жировая ткань, особенно висцеральная, приводит к системному воспалению и инсулинорезистентности, что сопряжено с усилением метаболического стресса в гепатоцитах. Саркопения может усугублять эти изменения, замыкая порочный круг. Когда адаптация гепатоцитов нарушается, повышенный метаболический стресс запускает процессы окисления или прямое токсическое воздействие свободных жирных кислот на гепатоциты, индуцируя липоапоптоз, что приводит к воспалению. Последнее способствует развитию фиброза, цирроза и онкогенезу.

Известно, что у мужчин более выражены основные патофизиологические факторы, способствующие формированию МАЖБП, а именно инсулинорезистентность и дислипидемия. Показано, что тяжелая гиперхолестеринемия (более 8 ммоль/л) обнаруживалась у мужчин в 2 раза чаще, чем у женщин. Кроме того, у мужчин регистрируется более высокий уровень триглицеридов по сравнению с женщинами, что подтверждает более тяжелые расстройства липидного обмена у первых.

Концентрация иммунореактивного инсулина также достоверно выше у мужчин, что подтверждает более высокую выраженность у них гиперинсулинемии по сравнению с женщинами. Более высокие гипертриглицеридемия и инсулинорезистентность позволяют предположить, что их сочетание и выраженность способствуют формированию стеатоза печени у мужчин значительно раньше, чем у женщин, в более молодом возрасте. По всей вероятности, мужской пол является фактором риска развития МАЖБП.

Несмотря на то что половые различия и в механизмах, и в протекании МАЖБП очевидно существуют, текущих данных недостаточно, чтобы разработать стратегию гендерно-ориентированной персонализированной терапии заболевания. Сегодня принята единая тактика ведения пациентов.

Патогенетически обоснованная терапия МАЖБП

Ведение пациента с МАЖБП необходимо начинать с общих рекомендаций по режиму питания, физической активности, особенно на фоне ожирения и сахарного диабета. Основными мишенями фармакотерапии заболевания являются воспаление и фиброгенез. Влиять на оба важнейших патогенетических звена МАЖБП позволяют комбинированные препараты, такие как Фосфоглив. Он содержит два действующих вещества — глицирризиновую кислоту (ГК) и эссенциальные фосфолипиды (ЭФ).

ГК, по данным исследований, имеет выраженную противовоспалительную активность, обусловленную ингибирующим влиянием на выработку фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина-6 (ИЛ-6). Кроме того, ГК проявляет антифиброзный эффект, который связан с подавлением активности звездчатых клеток печени и выработки ими коллагена.

ЭФ восстанавливают целостность поврежденных клеточных мембран и благоприятно влияют на течение стеатоза печени. К тому же в составе комбинации с ГК они способствуют повышению биодоступности последней за счет повышения ее липофильности.

Активность препарата Фосфоглив при неалкогольной болезни печени подтверждена в исследовании, проведенном в соответствии с концепцией доказательной медицины. Результаты показали, что назначение препарата Фосфоглив при НАЖБП дополнительно к диете и физическим нагрузкам обеспечивает уменьшение активности стеатогепатита, замедление прогрессирования фиброза, улучшение прогноза заболевания и высокую удовлетворенность пациентов при благоприятном профиле безопасности. Кроме того, продемонстрирована способность препарата Фосфоглив уменьшать активность воспаления в печени, холестаз и выраженность фиброза. Эти данные подтверждают целесообразность назначения препарата при поражении печени, в том числе не фоне МАЖБП.