МАЖБП и лекарственные поражения печени

  • Гастроэнтерологи
  • Терапевты
У пациентов с диагностированной метаболически ассоциированной болезнью печени (МАЖБП) повышен риск лекарственного поражения печени. Как прогрессирует МАЖБП и какие инструменты в арсенале клинициста позволяют оптимизировать терапию и снизить вероятность дополнительного поражения органа?

Ожирение, инсулинорезистентность и гиперлипидемия как ведущие факторы поражения печени

Ожирение, инсулинорезистентность и гиперлипидемия как ведущие факторы поражения печени

МАЖБП — серьезная и распространённая патология, которая может приводить к развитию фиброза/цирроза, печеночной недостаточности и печеночно-клеточной карциномы. Уже при первичном обследовании у 30–40% пациентов с неалкогольным стеатогепатитом, ассоциированным с МАЖБП, обнаруживается фиброз, а у 10–15% больных — цирроз печени. Прогрессирование неалкогольного стеатогепатита с последующим развитием фиброза и цирроза печени отмечается более чем у 50% пациентов с МАЖБП.

Наиболее частыми причинами стеатоза и стеатогепатита как стадий НАЖБП становятся ожирение, сахарный диабет 2 типа и гиперлипидемия. Один из механизмов накопления жиров в печени основан на избыточном поступлении жирных кислот из висцеральной жировой ткани. При гистологическом исследовании биоптатов печени пациентов с ожирением стеатоз отмечается в 85% случаев, фиброз различной степени у 25–30%, а цирроз — у 1–2% пациентов.

Инсулинорезистентность — основной метаболический фактор, лежащий в основе формирования МАЖБП. При ее развитии происходит нарушение цикла глюкоза—свободные жирные кислоты. Избыточное образование последних обусловлено усиленным липолизом на фоне ожирения, что является дополнительным предиктором развития инсулинорезистентности. Кроме того, увеличение пула свободных жирных кислот приводит к отложению жира в том числе и в печени.

Таким образом, пациенты с МАЖБП, как правило, нуждаются в комплексной терапии, направленной на коррекцию метаболического синдрома — ожирения, гиперинсулинемии и дислипидемии — с помощью лекарственных средств, причем некоторые из них могут оказывать гепатотоксическое действие. Кроме того, прогрессирование у пациентов с МАЖБП могут вызывать и препараты, применяющиеся для лечения другой сопутствующей патологии.

Гепатотоксичность лекарственных препаратов

Гепатотоксичность лекарственных препаратов

Сегодня известно более 300 препаратов, которые обладают гепатотоксическими свойствами. Риск лекарственного поражения печени связан с такими факторами риска, как длительность приема лекарственных средств, возраст, пол, генетическая предрасположенность, параллельный прием нескольких препаратов (полипграгмазия) и/или алкоголя.

В основе гепатотоксического действия препаратов лежит:

  • прямое токсическое действие;
  • повреждение мембраны клетки за счет нарушения сборки актинофибрилл с последующим ее лизисом;
  • нарушение функции транспортных помп солей желчных кислот, в частности белка мультилекарственной резистентности, с последующим нарушением экскреции метаболитов ЛС с желчью;
  • активация иммунной системы с инициированием иммуновоспалительных реакций

Патогенез лекарственного поражения печени при МАЖБП

Патогенез лекарственного поражения печени при МАЖБП

Механизмы лекарственного поражения печени у пациентов с МАЖБП могут быть различными. Так, некоторые препараты стимулируют липогенез в печени у пациентов со стеатозом (в то время как у здоровых людей липогенез остается в пределах нормы) за счет стимуляции липогеннных факторов транскрипции, в частности, рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (так действует сахароснижающий препарат из группы тиазолидиндионов росиглитазон), прегнанового Х-рецептора (тамоксифен), белка, связывающего углеводчувствительный элемент (пентоксифиллин).

Некоторые препараты, например, парацетамол, изменяют функции митохондрий, нарушая митохондриальное окисление жирных кислот. Это приводит к повышению инсулинорезистентности и обострению жирового гепатоза.

В механизме лекарственного поражения печени при МАЖБП также может быть задействовано снижение секреции липопротеинов очень низкой плотности, характерное для ряда препаратов, таких как амиодарон и тианептин. Нарушая синтез этой фракции липидов, они ингибируют микросомальный белок транспорта триглицеридов или синтез аполипопротеина В-100.

Некоторые лекарственные средства вызывают окислительный стресс, который приводит к прогрессированию стеатоза при неалкогольном стеатогепатите. Лекарственно-индуцированный окислительный стресс может быть связан с истощением системы глутатиона и ингибированием митохондриальной дыхательной цепи. Это в свою очередь приводит к окислительному стрессу и ускоряет прогрессию жировой инфильтрации печени и развитие неалкогольного стеатогепатита.

Вторичные лекарственные поражения печени (развивающиеся на фоне коморбидного заболевания) могут быть связаны с инсулинорезистентностью, ключевым механизмом печеночного депонирования липидов. Нарастание инсулинорезистентности активирует липогенез в печени и доставку свободных жирных кислот вследствие гидролиза триацилглицеринов жировых тканей. Некоторые препараты способны снижать чувствительность тканей к инсулину, в частности, синтетические глюкокортикостероиды, нейролептики (клозапин, оланзапин), нуклеазидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы протеаз и тиазидных диуретиков (гидрохлортиазид).

Высокий риск лекарственно-индуцированного острого гепатита при ожирении, связанном с метаболическим синдромом и МАЖБП, может быть обусловлен повышением активности цитохромов системы P450 (CYPs), способствующей увеличению уровня токсичных реактивных метаболитов. Так, гепатотоксичность галотана и парацетамола при ожирении и МАЖБП ассоциирована с высокой активностью CYP2E1: оба препарата превращаются в реактивные метаболиты, которые индуцируют печеночный окислительный стресс, тяжелую митохондриальную дисфункцию и цитолиз.

Таблица 1. Препараты, провоцирующие прогрессирование МАЖБП

Препараты Фармакологическая группа
Провоцирующие прогрессирование МАЖБП и индуцирующие острый гепатит
Глюкокортикостероиды Противовоспалительные препараты
Иринотекан Противоопухолевые средства
Тамоксифен Противоопухолевые средства и антагонисты гормонов
Метотрексат Антиметаболиты
Диданозин Антиретровирусные препараты
Пентоксифиллин Блокаторы ФНО-альфа
Фенобарбитал Противоэпилептические средства
Ритонавир Противовирусные препараты, ингибиторы протеаз
Росиглитазон Гипогликемические средства
Тетрациклин Антибиотики
Провоцирующие острый гепатит при МАЖБП
Ацетаминофен Анилиды
Фозиноприл Антигипертензивные средства
Лозартан Антигипертензивные средства
Галотан Анестетики
Изофлуран Анестетики
Галоперидол Антипсихотики
Пиперациллин-Тазобактам Антибиотики
Телитромицин Антибиотики
Тиклопидин Антиагреганты
Омепразол Ингибиторы протонной помпы

Учитывая многофакторный механизм развития лекарственного поражения печени при МАЖБП, с клинической точки зрения врачу лучше идентифицировать все препараты, которые назначены пациенту, и выделить потенциально гепатотоксичные (табл. 1).

Гепатопротекция при МАЖБП

Гепатопротекция при МАЖБП

Основными мишенями гепатопротекции при МАЖБП должны быть два патологических процесса: воспаление и фиброгенез. Воздействовать на оба звена позволяют комбинированные средства, такие как отечественный препарата Фосфоглив. Он содержит два действующих вещества: глицирризиновую кислоту (ГК) и эссенциальные фосфолипиды. ГК обладает выраженными противовоспалительными свойствами, обусловленными ингибирующим влиянием на выработку фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа) и интерлейкина-6. ГК проявляет мощный антиоксидантный эффект за счет связывания свободных радикалов, повышения содержания глутатиона в клетках печени. Она также подавляет оксида азота и выработку высокореактивных форм кислорода. Кроме того, ГК оказывает антифибротическое действие благодаря влиянию на продукцию коллагена звездчатыми клетками печени и разрушению активированных клеток Ито.

Эссенциальные фосфолипиды, второй компонент препарата Фосфоглив, восстанавливают целостность поврежденных клеточных мембран, обеспечивают нормальные процессы окислительного фосфорилирования, регулируют метаболизм липидов и белков, воздействуя на основные этапы патогенеза МАЖБП.

Активность и профиль безопасности препарата Фосфоглив при неалкогольной жировой болезни печени были изучены в многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании «Гепард». Его результаты показали, что препарат обеспечивает статистически значимое повышение уровня адипонектина — цитокина, биохимического маркера воспаления, обладающего гепатопротекторной активностью. Кроме того, Фосфоглив предотвращает отрицательную динамику индекса NAFLD, оценивающего стадию фиброза при НАЖБП, способствует улучшению качества жизни и характеризуется профилем безопасности, сопоставимым с плацебо.

 

В статье использованы следующие материалы:

  1. Драпкина О. М., Буеверова Е. Л., Ивашкин В. Т. Атерогенная дислипидемия и печень //Атеросклероз и дислипидемии, 2010. № 1. С. 25-31.
  2. Andersen T., Gluud C. Liver morphology in morbid obesity: a literature study //International journal of obesity.1984;8(2):97-106.
  3. Звенигородская Л. А., Хомерики С. Г., Егорова Е. Г. Морфологические изменения печени при инсулинорезистентности //РМЖ, 2008. Т. 16. № 4. С. 161-165.
  4. Fromenty B. Drug-induced liver injury in obesity //Journal of hepatology.2013;58(4):824-826.
  5. Буторова Л. И. и др. Лекарственные повреждения печени у пациентов с метаболическим синдромами неалкогольной жировой болезнью печени: новые возможности профилактики и лечения //Медицинские новости, 2014. № 8 (239). С. 41-47.
  6. Ивашкин В. Т. и др. Лекарственные поражения печени (клинические рекомендации для врачей) //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2019. Т. 29. № 1. С. 85-115.
  7. Полунина Т. Е. Ожирение и лекарственное поражение печени //Эффективная фармакотерапия, 2014. № 28. С. 20-25.
  8. Оковитый С. В. и др. Гепатопротекторные свойства глицирризиновой кислоты //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2020. № 12 (184). С. 96–108.
  9. Недогода С. В. и др. Препарат" Фосфоглив®" в терапии неалкогольной жировой болезни печени: предварительные результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования" Гепард"(PHG-M2/P02-12) //Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2015. № 5. С. 16-22.

Вам может быть интересно

Холестатические лекарственные поражения печени

Актуальное

Гепатотоксичность лекарств — частая причина повреждения печени. Лекарственные поражения печени (ЛПП) составляют около 10 % от всех побочных реакций при приеме фармакологических препаратов.

Читать статью

Холестатическое ЛПП: наиболее опасные группы и сочетания препаратов

Актуальное

Лекарственные поражения печени (ЛПП) занимают существенное место в структуре заболеваемости экономически развитых стран, причем их частота в последние годы только увеличивается.

Читать статью

МАЖБП: гендерно-обусловленные фенотипы

Актуальное

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) поражает более трети населения, причем тяжесть заболевания существенно варьирует – от стеатоза до цирроза печени.

Читать статью

Гепатопротекторы при псориазе: фокус на комбинации

Актуальное

Гепатопротекторы уже заняли свою нишу в комплексном лечении псориаза, для которого характерна высокая коморбидность, в том числе и поражение печени.

Читать статью

Гастроэнтерологические аспекты метаболического синдрома

Актуальное

Метаболический синдром (МС) регистрируют примерно у 20 % населения, а у людей с неправильным питанием, вредными привычками и малоактивным образом жизни частота встречаемости МС может быть выше 50%.

Читать статью

Коморбидность заболеваний печени и воспалительных заболеваний кишечника

Актуальное

Повреждение печени на фоне идиопатического воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) было впервые зарегистрировано более 100 лет назад.

Читать статью

Псориаз и кожная дислипидемия

Актуальное

Дислипидемия – одно из самых распространенных нарушений обмена веществ, играющее ключевую роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются ведущей причиной смерти как в развитых, так и в развивающихся странах.

Читать статью

Гепатотоксичность в дерматологической практике: циклоспорин

Актуальное

Лекарственные поражения печени (ЛПП) наблюдаются у 10–20 из 100 тысяч пациентов, принимающих лекарственные препараты, и нередко служат причиной хронического поражения печени и формирования выраженного фиброза и цирроза.

Читать статью

Лекарственное поражение печени: факторы риска

Актуальное

Лекарственные поражения печени (ЛПП) составляют около 10% от всех побочных реакций, обусловленных применением препаратов.

Читать статью

Генетические аспекты НАЖБП

Актуальное

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – многофакторное заболевание, в патогенезе которого задействован целый ряд генов, связанных с углеводным и липидным обменом, а также с иммунной системой и перекисным окислением липидов.

Читать статью

Доказательная медицина в гастроэнтерологии

Актуальное

Вопросы лекарственной безопасности в гастроэнтерологии актуальны: прием препаратов может быть одним из этиологических факторов развития заболеваний пищеварительной системы. И обеспечить эту безопасность призвана доказательная медицина.

Читать статью

У пациентов с псориазом повышается риск поражения печени

Актуальное

Псориаз и псориатический артрит сочетаются с рядом метаболических сопутствующих патологий, в том числе заболеваниями печени.

Читать статью

Комментарии: 0

или

чтобы оставить комментарий.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ

Информация на сайте предназначена исключительно для медицинских работников.

Подтвердите, пожалуйста, являетесь ли Вы медицинским работником.

Если Вы не являетесь медицинским работником, пожалуйста, покиньте данный раздел сайта.


СОГЛАШЕНИЕ О ПОЛУЧЕНИИ ИНФОРМАЦИИ О РЕЦЕПТУРНЫХ ПРЕПАРАТАХ

1.На сайте представлена информация о рецептурных препаратах, их свойствах, способах применения и возможных противопоказаниях исключительно специалистам здравоохранения (лицам, имеющим высшее или среднее специальное медицинское образование).

2.Если Вы являетесь специалистом здравоохранения и хотите получить информацию с данного раздела сайта, Вам необходимо подтвердить ваш статус специалиста здравоохранения.

3.В случае если Вы не являетесь специалистом здравоохранения, но в нарушение настоящих условий подписываете данное соглашение, сайт Компании не несет ответственности за возможные отрицательные последствия, возникшие в результате самостоятельного использования Вами информации с сайта, без предварительной консультации со специалистом. Вы делаете это самостоятельно и осознанно, понимая, что применение рецептурных препаратов возможно только после предварительной консультации со специалистом здравоохранения.

4.Информация о рецептурных препаратах, представленная на данном разделе сайте, предназначена исключительно для ознакомления с препаратами и не является руководством для самостоятельной диагностики или лечения, и не служит в качестве медицинских советов или рекомендаций. Сайт не несет ответственности за возможный ущерб, нанесенный Вашему здоровью в случае самовольного лечения, проводимого на основании применения рецептурных препаратов (без предварительной консультации со специалистом). Настоящим я подтверждаю, что являюсь специалистом здравоохранения и подтверждаю своё согласие с тем, что применение рецептурных препаратов возможно только после предварительной консультации со специалистом.


Мы собираем и обрабатываем пользовательские данные, в том числе файлы cookies для оптимизации сайта и подбора для Вас релевантного контента. Нажав «Принять» или оставаясь на сайте, Вы разрешаете их использование. Подробнее: Политика конфиденциальности.

Принять