Микробиом респираторного тракта и астма. Какая связь?

Какой нормальный микробиом респираторного тракта?

Площадь респираторного тракта человека составляет около 70м². Верхние дыхательные пути человека постоянно контактируют с внешней средой. Именно этот фактор влияет на контаминацию разными микроорганизмами. 

Микробиом верхних дыхательных путей у здоровых добровольцев состоит, в основном, из бактерии рода Streptococcus, Prevotella, Fusobacteria и Veillonella. В меньшей степени представлены потенциально патогенные Haemophilus и Neisseria. Среди этих микроорганизмов присутствуют анаэробы, такие как Prevotella spp., с трудом произрастающие специальных средах. Bacteroidetes Prevotella spp. более распространены у здоровых лиц, чем у пациентов с бронхиальной астмой. У пациентов с астмой доминируют протеобактерии с преобладающими видами Haemophilus. 

На формирование микробной флоры нижних дыхательных путей (бронхиальное дерево и легкие) влияют несколько факторов:
 

• Контаминация микробной флорой — количество микробных частиц во вдыхаемом воздухе и микроаспирация бактерий из верхних отделов ЖКТ.
• Выведение микроорганизмов при кашле и мукоцилиарном транспорте.
• Факторы местного иммунитета — pH, температура, PaO2 и способность альвеолярных макрофагов нейтрализовать бактерии

Основную часть микробиома нижних дыхательных путей составляют фирмикуты (включая стрептококков и вейлонелл) и бактероиды (род превотеллы) — наиболее распространенные в микробиоме, за ними идут протеобактерии, актинобактерии, фузобактерии и ацидобактерии.

Как меняется микробиом при бронхиальной астме?

У пациентов с астмой состав микробиома меняется в зависимости от течения заболевания. При нейтрофильном Th17-ответе наблюдается преобладание Proteobacteria, принадлежащих к семействам Pasteurellaceae, Enterobacteriaceae и Bacillaceae.

Дыхательные пути пациентов с устойчивостью к ГКС и тяжелым течением заболевания колонизируются Moraxella сatarrhalis, Haemophilus или Streptococcus.

У пациентов с ГКС-резистентной астмой в составе микробиома преобладали Neisseria, виды Haemophilus, виды Campylobacter и Leptotrichia, которые отсутствовали у пациентов с астмой, чувствительной к ГКС.

Использование ГКС, особенно с сочетанием ингаляционных и пероральных форм, связано с увеличением численности Proteobacteria и рода Pseudomonas и уменьшением численности видов Bacteroides, Fusobacteria и Prevotella.

Лечение ингаляционными глюкокортикостероидами было связано с изменениями профиля цитокинов и воспалительного ответа дыхательных путей на микробиоту. При атопической астме характер воспаления коррелировал с составом микробиоты и серьезностью обструкции дыхательных путей. У пациентов с тяжелой бронхиальной астмой наблюдалось снижение концентрации ИЛ-2 и ИЛ-10, высокие концентрации ФНО-α и MIP-1β, колонизация Actinomyces, Neisseria menigiditis и Streptococcus pneumoniae.

У пациентов с более легкими вариантами бронхиальной астмы были значительно снижены концентрации ИФН-γ, ИЛ-17F и G-CSF, повышен ИЛ-2, отмечена колонизация видами Enterococcus. После терапии ингаляционными ГКС в течение 6 недель отмечалась положительная динамика в отношении бронхиальной обструкции. Исследователи выявили значительное увеличение видового разнообразия в фенотипах с выраженной и умеренной обструкцией: снижение численности патогенных видов, улучшение качественного состава микробиома.

В последние несколько лет появились исследования, которые позволили четко связать изменения в микробиоме с повышенным риском развития астмы и аллергии. В рамках существующей концепции иммунной солидарности слизистых не только микробиом дыхательных путей несет ответственность за развитие воспаления. Кишечный микробиом также влияет на анатомически удаленные слизистые и иммунную систему в целом. Ассоциации между кишечной и респираторной микробиотой, называемые кишечно-легочной осью, играют центральную роль в динамических изменениях, происходящих при астме и аллергии.

Что первично: воспаление или дисбиоз?

Этот вопрос до сих пор остается дискутабельным. 

Барьерная функция слизистой оболочки носа и микробиота носа — ключевые элементы, связывающими респираторный дисбиоз с клеточными и молекулярными процессами. Повышенная проницаемость слизистой оболочки может способствовать перемещению бактерий в подслизистый слой. Здесь происходит встреча антигена с соответствующими иммунными клетками и его распознавание с последующим запуском локальных или системных реакций.

Основными маршрутами микробной иммиграции в легкие являются микроаспирация, вдыхание воздуха и прямая дисперсия вдоль поверхностей слизистой оболочки. Из них микроаспирация, вероятно, является доминирующим маршрутом иммиграции.

Курение, воздействие аллергенов, оседание частиц пыли, и другие внешние факторы  способствуют развитию воспаления слизистой респираторного тракта. На фоне хронического воспаления нарушаются защитные механизмы в легких, что и вызывает дисбаланс в пользу патогенной флоры. 

В то же время, изменение в пользу патогенных бактерий в микробиоме стимулирует синтез провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-8 IL-17), фактора некроза опухолей, Th-2 цитокинов. Эти изменения приводят к более тяжелому течению бронхиальной астмы и уменьшают восприимчивость к глюкокортикоидам.

Как ИГКС влияют на формирование нормального микробиома?

Лечение ингаляционными глюкокортикостероидами связано с изменениями профиля цитокинов и воспалительного ответа дыхательных путей на микробиоту. При атопической астме характер воспаления коррелировал с составом микробиоты и серьезностью обструкции дыхательных путей. У пациентов с тяжелой бронхиальной астмой наблюдались снижение концентрации ИЛ-2 и ИЛ-10, высокие концентрации ФНО-α и MIP-1β, колонизация Actinomyces, Neisseria menigiditis и Streptococcus pneumoniae.

У пациентов с более легкими вариантами бронхиальной астмы были значительно снижены концентрации ИФН-γ, ИЛ-17F и G-CSF, повышен ИЛ-2, отмечена колонизация видами Enterococcus. 

После терапии ингаляционными ГКС в течение 6 недель отмечалась положительная динамика в отношении бронхиальной обструкции. Также было выявлено значительное увеличение видового разнообразия в фенотипах с выраженной и умеренной обструкцией: снижение численности патогенных видов, улучшение качественного состава микробиома.

Препарат «Формисонид» представляет собой комбинацию формотерола — длительно действующего β2-агониста с будесонидом — ИГКС. Действуя разнонаправленно на механизмы бронхообструкции при БА, препарат эффективен для купирования острых приступов и базисной терапии бронхиальной астмы.

Формотерол взаимодействует с β2-адренорецепторами гладкой мускулатуры бронхов и уже через 1-3 минуты вызывает бронходилатацию до 12 часов. Будесонид воздействует на цитоплазматическую мембрану клеток слизистой оболочки бронхов, что угнетает синтез эндогенных медиаторов воспаления и стимулирует выработку противовоспалительных белков. 

Было доказано, что увеличение уровня провоспалительных цитокинов может привести к повышению вирулентности бактерий. Использование препарата «Формисонид» в режиме единого ингалятора может способствовать нормализации микробиома легких, своевременно реагировать на усиление выраженности симптомов, контролировать контаминация патогенной флоры, предотвращать обострения болезни и госпитализацию пациентов.