Наследственные формы первичного гиперпаратиреоза: что нужно знать врачу

Какие формы наследственного первичного гиперпаратиреоза сегодня описаны?

В настоящее время известны синдромальные и несиндромальные формы наследственного первичного гиперпаратиреоза (ГПТ):

• синдромальные формы — синдром множественных эндокринных неоплазий типа 1 (МЭН-1), синдром множественных эндокринных неоплазий типа 2 (МЭН-2), синдром множественных эндокринных неоплазий типа 4 (МЭН-4), синдром гиперпаратиреоза с опухолью челюсти;
• несиндромальные формы — семейный изолированный первичный ГПТ, семейная гипокальциурическая гиперкальциемия, тяжелый неонатальный гиперпаратиреоз.

С какими мутациями связан МЭН-1 и чем вызваны диагностические сложности при этом синдроме?

МЭН-1 — аутосомно-доминантное заболевание, которое характеризуется классической триадой: сочетанным развитием опухоли околощитовидной железы, аденогипофиза, островкового аппарата поджелудочной железы. Основная причина синдрома — инактивирующая мутация в гене опухолевого супрессора MEN1. У пациентов с клиническими проявлениями синдрома обнаружено более 1500 различных мутаций гена, в том числе большие делеции, которые локализованы большей частью в кодирующем регионе без четкой связи с конкретным участком ДНК. В связи с этим доманифестный генетический анализ крайне трудоемок.

Оптимальные сроки проведения генетического исследования MEN1 у молодых пациентов с первичным ГПТ в возрасте 30–40 лет не определены, хотя очевидно, что вероятность выявить генетическую этиологию заболевания тем выше, чем меньше возраст дебюта заболевания. Показаниями к анализу гена MEN1, согласно международным рекомендациям, являются:

• две и более основных МЭН-1-ассоциированные опухоли;
• родственники первой линии родства известных носителей мутации MEN1;
• пациенты с опухолями околощитовидной железы в возрасте до 30 лет;
• одновременное поражение нескольких околощитовидных желез;
• гастриномы или множественные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы независимо от возраста;
• две и более МЭН-1-ассоциированные опухоли не из классической триады (к примеру, первичный ГПТ и опухоль надпочечника).

Какими патологиями характеризуются синдромы множественных эндокринных неоплазий МЭН-2 и МЭН-4?

МЭН-2, а точнее, его подтип МЭН-2А, ассоциированный с ГПТ (МЭН-2В связан с невриномами и опухолями пищеварительного тракта) характеризуется сочетанием медуллярного рака щитовидной железы и феохромоцитомы. Частота С-клеточной гиперплазии или медуллярного рака щитовидной железы составляет 100% случаев, феохромоцитомы — 50%, опухолей околощитовидной железы — от 20 до 40%. Как правило, рак щитовидной железы диагностируют в подростковом возрасте, а феохромоцитому в период 40–50 лет.

МЭН-4 клинически схож с МЭН-1, но может дополнительно сопровождаться опухолями почек, щитовидной железы и гонад. У 80% пациентов с подтвержденным синдромом выявляется первичный ГПТ, средний возраст манифестации — 56 лет; у 37% — аденомы гипофиза (как гормонально неактивные, так и соматотропиномы, пролактиномы, кортикотропиномы); возраст манифестации 30–79 лет. Следует отметить, что показания к оперативному лечению при МЭН-4 не отличаются от таковых при спорадической форме, поскольку ни в одном из описанных случаев после оперативного лечения не развился рецидив первичного гиперпаратиреоза, в отличие от МЭН-1.

При какой наследственной форме первичного ГПТ часто возникают опухоли матки, в том числе доброкачественные, и какие еще патологии им могут сопутствовать?

У 57,3% женщин с синдромом гиперпаратиреоза с опухолью челюсти (HPT-JT) встречаются опухоли матки — лейомиомы, гиперплазия эндометрия, аденосаркома, аденофиброма, множественные аденоматозные полипы. Несмотря на название синдрома, опухоли челюсти — оссифицирующие доброкачественные фибромы нижней и/или верхней челюсти — выявляются лишь у 30–40% пациентов. В 13,3% случаев выявляют опухоли почек — гамартомы, поликистоз, опухоль Вильямса, аденокарциному. Также есть сообщения о диагностировании у пациентов с синдромом гиперпаратиреоза с опухолью челюсти опухолей яичка, рака щитовидной железы, толстой кишки. Карцинома околощитовидной железы встречается в 10–21,6% случаев.

Основным проявлением HPT-JT является именно первичный ГПТ, который выявляется примерно в в 95% случаев, и, как правило, манифестирует в раннем молодом возрасте. Он связан обычно с единичной доброкачественной аденомой околощитовидной железы, кистозной или с атипичными гистологическими характеристиками.

В каких случаях можно заподозрить семейную гипокальциурическую гиперкальциемию?

Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия 1, 2, 3 типов (FHH) — редкое аутосомно-доминантное заболевание, для которого характерно сочетание гиперкальциемии, нормального или несколько повышенного уровня паратиреоидного гормона и относительной гипокальциурии. У пациентов с FHH симптомы обычно отсутствуют или незначительно выражены, и гиперкальциемия часто выявляется случайно. Отличительная особенность первичного ГПТ при FHH — его неопухолевая природа, это доброкачественное заболевание. Иногда изменения, связанные с семейной гипокальциурической гиперкальциемией, трактуют, как спорадический первичный ГПТ и проводят паратиоидэктомию, после которой возникает рецидив заболевания. Во избежание ошибок в сложных случаях для дифференциальной диагностики необходимо проводить генетическое исследование.

Какие критерии используются для диагностики семейного изолированного первичного гиперпаратиреоза?

Семейный изолированный первичный гиперпаратиреоз (FIHP), на который приходится около 1% случаев первичного ГПТ, на сегодняшний день описан только приблизительно у 100 семей. Заболевание дебютирует в возрасте 20–25 лет и выявляется либо в ходе комплексного скрининга в семьях либо по результатам рутинных лабораторных исследований. Довольно редко пациенты сами обращаются к врачу с жалобами на тошноту, запоры, симптомы нефролитиаза, неврологические нарушения. Диагностика этой формы первичного ГПТ основана на трех критериях:

1. Первичный ГПТ у пациента и, как минимум, у одного из его родственников первой линии родства.
2. Хотя бы одна патологически измененная околощитовидная железа, по данным гистологического исследования.
3. Исключение иных опухолей эндокринных органов и синдромальных заболеваний.

Для выбора тактики ведения пациентов с FIHP рекомендовано проведение генетического исследования; пациентам с мутациями в гене MEN1 может быть целесообразно проводить субтотальную паратиреоидэктомию, а при мутациях в гене CDC73 оптимальной стратегией считается ревизия всех околощитовидных желез и удаление всех пораженных тканей.