Нейроиммунная связь, регулирующая зуд при атопическом дерматите

  • Терапевты
  • Аллергологи
  • Неврологи
Атопический дерматит — распространенное хроническое воспалительное заболеванием кожи. Около ста лет назад атопический дерматит был известен как «нейродермит»: уже тогда ученые предполагали, что существует тесная связь между нервной и иммунной системами. Последние исследования подтверждают эту взаимосвязь. Поэтому понимание нейроиммунных цепей помогает оптимизировать подход к контролю симптомов при атопическом дерматите. Делимся переводом статьи из Журнала аллергии и клинической иммунологии, в которой исследователи рассказывают, что известно о патофизиологии нейроиммунной связи при атопическом дерматите и какую терапию предлагают на ее основе.

«Порочный круг» атопического дерматита: интегративная концепция

«Порочный круг» атопического дерматита: интегративная концепция

Десятилетиями дерматологи спорят, что первично при атопическом дерматите: зуд или нейродермит. Исследования показывают, что в большинстве случаев атопический дерматит представляет собой «воспаление, которое вызывает зуд», а не «зуд, который приводит к воспалению», за исключением зуда, вызванного стрессом. Иммуногистохимия подтвердила, что кожа без видимого поражения уже содержит воспалительные клетки, которые продуцируют нейроиммунные медиаторы. Это означает, что когда начинается зуд, микровоспаление уже неизбежно.

Нейроиммунная связь, регулирующая зуд при атопическом дерматите, фото 1

Замкнутый круг при атопическом дерматите: зуд—расчесывание—дисфункция кожного барьера—воспаление. Атопический дерматит сопровождается сильным зудом и рецидивирующей экземой. Различные экзогенные или эндогенные триггерные факторы атопического дерматита снижают барьерную функцию кожи, вызывая воспалительную реакцию, прямо или косвенно активируя рецепторы зуда, и тем самым стимулируя реакцию расчесывания. Расчесывание еще больше снижает барьерную функцию кожи, что приводит к усугублению воспаления и приводит к постоянному зуду. Источник

Таким образом, независимо от того, какие триггерные факторы, эндогенные или экзогенные, первично влияют на кератиноциты, нервы или иммунные клетки — это приводит к одной и той же конечной клинической точке — экзематозным высыпаниям.

Например, при воспалении, опосредованном Т-хелперами типа 2 (TH2), высвобождаются цитокины, ИЛ-4, ИЛ-13 и ИЛ-31, которые нарушают кожный барьер, вызывают зуд и стимулируют выработку воспалительных медиаторов, которые усиливают TH2-воспаление.

В свою очередь, экзогенные триггеры, например, пылевые клещи, в сочетании с нарушением кожного барьера приводят к воспалению, вызывая зуд, который стимулирует расчесывание.

Результаты исследований объясняют, почему у пациентов в присутствии экзогенного триггерного фактора или без него, с мутациями в генах кожного барьера или без них, но с привычным психогенным расчесыванием, развивается одна и та же клиническая конечная точка: воздействие на любую из частей кожного барьера приводит к нерегулируемому воспалению 2 типа или уже основано на нем.

Нейроиммунные цепи зуда при атопическом дерматите

Нейроиммунные цепи зуда при атопическом дерматите

После воздействия на рецепторы чувствительных нейронов стимул передается через контралатеральный спиноталамический путь в головной мозг, активируя рефлекс расчесывания. Нарушение регуляции рефлекторной дуги на уровне периферических и центральных звеньев, может привести к хронизации зуда.

Например, часто стимулируемые чувствительные нейроны на периферии вместе с ослаблением влияния тормозных нейронов в головном мозге, могут привести к тому, что рецепторы кожи становятся более восприимчивыми к раздражителям и рефлекс расчесывания включается даже от минимального воздействия, такого как дуновение ветра.

При этом на основании нейробиологических данных можно предположить, что у пациентов с атопическим дерматитом происходит разделение нейронов в зависимости от медиатора, который на них действует: нейрон-активирующие цитокины могут использовать различные молекулярные пути для индукции зуда.

Нейроиммунная связь, регулирующая зуд при атопическом дерматите, фото 2

Молекулярные пути периферического и центрального зуда. При хроническом зуде главную роль играют блокаторы периферических медиаторов или рецепторов на нервных окончаниях. Они бывают разных видов (изображение справа). Медиаторы внутриклеточного пути передачи сигнала (нижний прямоугольник) модулируют высвобождение нейромедиаторов и модифицируют транскрипцию генов медиаторов и рецепторов в нейронах. Часть нейронов сигнализируют о зуде и/или о боли центральным первичным афферентным нейронам (красная стрелка) в задних рогах спинного мозга. При этом могут выделяться различные медиаторы, активируя рецепторы задних рогов. Передача сигналов зуда находится под контролем возбуждающих (зеленый шрифт) или тормозных нейронов и медиаторов (красный шрифт). При механически индуцированном зуде используются иные пути передачи (фиолетовый цвет), в отличие от химически индуцированного зуда (зеленый шрифт). Источник

Исследования нейроиммунных цепей зуда при атопическом дерматите в большинстве проведены на мышах. Будущие исследования на людях могут привести к новым концепциям лечения тяжелого атопического дерматита, часто характеризующегося упорным центральным зудом, путем манипулирования цитокинами, хемокинами или нейропептидами.

Роль интерлейкинов-4 и интерлейкинов-13 в развитии зуда при атопическом дерматите

Роль интерлейкинов-4 и интерлейкинов-13 в развитии зуда при атопическом дерматите

Интерлейкины-4 (ИЛ-4) и интерлейкины-13 (ИЛ-13) передают сигналы через гетеродимерные рецепторы, имеющие общие альфа-рецепторы (Rα). Нейроны, иннервирующие кожу, экспрессируют ИЛ-4Rα и ИЛ-13Rα1, обеспечивая прямую активацию нейронов любым цитокином.

Взаимодействуют ли ИЛ-4 и ИЛ-13 непосредственно с сенсорными нейронами, вызывая зуд, и действуют ли они как пруригены — до конца не выяснено. В недавнем исследовании сообщается, что IL-4Rα скорее действует на рецепторы сенсорных нервов как сенсибилизатор. Другое исследование, проведенное на мышах, показало, что IL-4 и IL-13 действуют как пруригены.

Примечательно, что в исследованиях ответная реакция на введение интерлейкинов зависела от дозы, что позволяет предположить, что ИЛ-4 или ИЛ-13 сенсибилизируют или взаимодействуют с другими рецепторами, вызывая зуд, а не сами действуют как раздражители.

Важность участия ИЛ-4 и ИЛ-13 в передаче сигналов зуда при атопическом дерматите отражает успех первого одобренного FDA препарата для лечения умеренной и тяжелой формы атопического дерматита — дупилумаба. Было доказано, что этот препарат уменьшает экзематозные высыпания и зуд, и улучшает показатели атопического дерматита по шкале SCORing при ранее резистентном к терапии атопическом дерматите.

ИЛ-4 и ИЛ-13 используют сигнальный путь янус-киназы и активатора транскрипции (JAK-STAT), который регулирует воспаление, барьерную функцию кожи и зуд. Генетическая делеция янус-киназы 1 в сенсорных нейронах или фармакологическое ингибирование янус-киназы руксолитинибом приводило к уменьшению хронического зуда у мышей. У пациентов с хроническим идиопатическим зудом, получавших лечение тофацитинибом, ингибитором янус-киназы 1, зуд также заметно уменьшался.

Поэтому ученые пришли к выводу, что ингибирование сигнального пути JAK-STAT — это новый прямой, а также нейромодулирующий способ воздействия на зуд при атопическом дерматите.

Роль интерлейкинов-31 в развитии зуда при атопическом дерматите

Роль интерлейкинов-31 в развитии зуда при атопическом дерматите

Интерлейкин-31 активирует димерный рецептор, который состоит из рецептора ИЛ-31 A и рецептора онкостатина M β, тем самым регулируя воспаление, клеточную пролиферацию и выживаемость клеток в зависимости от типа ткани и ее микроокружения. В коже передача сигналов с помощью ИЛ-31 влияет на дифференцировку эпидермиса, барьерную функцию кожи, врожденный и адаптивный иммунитет и развитие зуда.

Т-хелперы 2 — основной источник ИЛ-31 у мышей и людей. Избыточная выработка ИЛ-31 способствует формированию атопического фенотипа кожи у мышей, который характеризующемуся сильным воспалением, зудом и алопецией. Это подтверждает наличие нейроиммунной связи между Т-клетками, экспрессирующими IL-31 и нейронами кожи.

ИЛ-31 предпочтительно активирует сенсорные нейроны малого и среднего размера для облегчения зуда, и инициирует пролиферацию и ветвление нейронов малого диаметра. Это позволяет сделать вывод, что ИЛ-31 повышает плотность сенсорных и делает кожу пациентов с атопическим дерматитом более чувствительной.

Другими продуцирующими ИЛ-31 иммунными клетками при атопическом дерматите могут быть ассоциированный с кожными лимфоцитами комплекс антиген—CD3— Т-клетки памяти, антигенпрезентирующие дендритные клетки, макрофаги, тучные клетки, и базофилы.

Успех Немолизумаба, гуманизированного моноклонального антитела, связывающегося с рецепторами ИЛ-31, в быстром и заметном уменьшении зуда свидетельствует о важной роли оси ИЛ-31 в воспалении, связанном с атопическим дерматитом, восстановлении кожного барьера и зуде у людей. Его роль в воспалении и барьерной дисфункции еще предстоит выяснить.

Роль интерлейкинов-33 в развитии зуда при атопическом дерматите

Роль интерлейкинов-33 в развитии зуда при атопическом дерматите

ИЛ-33 принадлежит к семейству цитокинов ИЛ-1 и играет ключевую роль в патофизиологии различных воспалительных реакций, аллергических заболеваний, а также боли. ИЛ-33 связывается со специфическим рецептором ST2, активируя сигнальный путь, который провоцирует дегрануляцию тучных клеток, модулирует функцию Т-хелперов, опосредованно усиливая продукцию ИЛ-5, ИЛ-13, а также ИЛ-4 из базофилов. Эти иммунные механизмы вовлечены в патофизиологию атопического дерматита.

ИЛ-33 активируется в кератиноцитах, эндотелиальных клетках и сенсорных нервах у пациентов с атопическим дерматитом. У мышей с избыточной экспрессией ИЛ-33 в кератиноцитах развивается спонтанная атопическая экзема. Это позволяет предположить, что самого ИЛ-33 достаточно для индукции атопического дерматита.

ИЛ-33, полученный из кератиноцитов, активирует лимфоидные клетки и базофилы 2 типа в коже, тем самым способствуя появлению воспаления и зуда на ранней стадии. Активация врожденных лимфоидных клеток кожи запускает продукцию ИЛ-5 и ИЛ-13, что приводит к накоплению эозинофилов в пораженной коже, ослаблению кожного барьера, воспалению и хронизации зуда. ИЛ-33 также стимулирует базофилы к продукции ИЛ-4, способствуя повышению уровня ИЛ-5 и ИЛ-13 по типу положительной обратной связи. ИЛ-33 также подавляет экспрессию филаггрина и клаудина-1, таким образом усугубляя дисфункцию кожного барьера при атопическом дерматите.

Недавние клинические испытания с использованием антител против ИЛ-33 (Этокимаб) не продемонстрировали превосходства в улучшении состояния при атопическом дерматите по сравнению с дупилумабом. Но в тоже время Этокимаб уменьшал симптомов астмы. Это значит, что блокирование пути ИЛ-33/ST2 в принципе может быть полезным для блокирования воспаления 2 типа при астме, а воздействие на рецепторы ИЛ-33 будет более эффективным для уменьшения воспаления и зуда при атопическом дерматите.

Роль тимического стромального лимфопоэтина в лечении зуда при атопическом дерматите

Роль тимического стромального лимфопоэтина в лечении зуда при атопическом дерматите

Тимический стромальный лимфопоэтин (ТСЛП) связан с заболеваниями, которые вызывают Т-хелперы 2, такими как астма, аллергический ринит и атопический дерматит.

Прямая связь ТСЛП и атопического дерматита у человека была доказана, когда было обнаружено, что эпидермальная экспрессия ТСЛП повышена в коже с острыми и хроническими повреждениями у пациентов с атопическим дерматитом. Причинно-следственная связь между ТСЛП и ответом Т-хелперов 2, которые вызывают атопический дерматит, была установлена на мышах, экспрессирующих индуцируемый трансген TSLP в коже. Остается выяснить, так ли это и у людей.

Новые исследования помогли определить, что ТСЛП может напрямую активировать нейроны. Это указывает на то, что существует сложная сеть эпидермально-нейронных связей, которая может стимулировать воспаление и направлять индукцию зуда у человека и мыши.

Тимический стромальный лимфопоэтин также может вызывать зуд опосредованно: он индуцирует высвобождение периостина из кератиноцитов, который напрямую взаимодействует с интегрином αvβ3 сенсорных нейронов, тем самым вызывая зуд.

Интересно, что травмирование кожи во время расчесывания приводит к увеличению экспрессии ТСЛП в кератиноцитах. Это свидетельствует о том, что «порочный» цикл расчесывания и зуда, наблюдаемый у пациентов с атопическим дерматитом, может быть частично опосредован и поддерживаться передачей сигналов ТСЛП.

Принимая во внимание участие ТСЛП во многих патофизиологических аспектах атопического дерматита, было разработано человеческое моноклональное антитело против ТСЛП — тезепелумаб. Но в небольшом рандомизированном исследовании фазы IIa тезепелумаб не смог добиться статистического улучшения поражений у пациентов с умеренной или тяжелой формой атопического дерматита. Интересно, что ингибирование OX40, медиатора, который работает на том же пути передачи сигнала, что и ТСЛП, с помощью гуманизированного моноклонального антитела, улучшало площадь и тяжести экземы, и сигнатуру генов кожи у пациентов с умеренной и тяжелой формой атопического дерматита лучше, чем плацебо. Это указывает на участие ТСЛП в появлении атопической экземы и зуда.

Передача сигналов янус-киназами и роль зуда при атопическом дерматите

Передача сигналов янус-киназами и роль зуда при атопическом дерматите

Большинство цитокинов передают сигнал через гетеродимерные цитокиновые рецепторы, активируя их внутриклеточные домены янус-киназ, тем самым активируя сигнальный путь JAK-STAT. При этом происходит продукция новых цитокинов, и дополнительная модуляция провоспалительных и противовоспалительных процессов.

Из-за проблем с безопасностью и переносимостью местных кортикостероидов и ингибиторов кальциневрина, а также ограниченной эффективности утвержденных ингибиторов фосфодиэстеразы в отношении зуда при атопическом дерматите были разработаны местные ингибиторы янус-киназ, эффективно подавляющие зуд в клинических испытаниях.

Недавно в Японии был одобрен первый местный ингибитор янус-киназ, дельгоцитиниб. Делгоцитиниб быстро и эффективно подавлял зуд у детей и взрослых с атопическим дерматитом.

Руксолитиниб также показал многообещающие результаты: он эффективно ингибировал зуд в течение 36 часов с низким профилем побочных эффектов в клинических испытаниях. Кроме того, он может оказывать противозудное действие через непрямые механизмы, ингибируя дегрануляцию тучных клеток триптазы и других медиаторов.

Роль хемокинов в зуде при атопическом дерматите

Роль хемокинов в зуде при атопическом дерматите

Недавние исследования показывают, что хемокины могут провоцировать зуд при атопическом дерматите путем прямой активации сенсорных нейронов, экспрессирующих хемокиновые рецепторы. Поэтому нейрональные хемокиновые рецепторы могут быть новыми мишенями для лечения зуда и боли при атопическом дерматите. Однако сложная природа и избыточность хемокиновых лигандов и сети рецепторов остается проблемой для разработки таргетной терапии.

Роль нейромедиаторов в зуде при атопическом дерматите

Роль нейромедиаторов в зуде при атопическом дерматите

Нейромедиаторы преимущественно высвобождаются нервными окончаниями и могут включать пептиды, аминокислоты, опиоиды или продукты активных форм кислорода. Что касается зуда, нейропептиды высвобождаются из периферических, а также из афферентных нервных окончаний сенсорных нервов, тем самым способствуя зуду.

При зудящих заболеваниях, таких как атопический дерматит, медиаторы зуда, такие как IL-31, не только вызывают электрическое возбуждение и передачу клеточных сигналов по нейронам, но также высвобождают нейропептиды из окончаний периферических нервов, что приводит к усилению воспаления и зуда. Поэтому нейромедиаторы могут быть молекулярными мишенями для лечения периферического и центрального зуда, особенно хронического и нейропатического. Основные из них:

  • мозговой натрийуретический пептид: натрийуретический пептид головного мозга или пептид типа b стимулирует высвобождение цитокинов, хемокинов и эндотелина-1 из кератиноцитов и дендритных клеток у людей, что приводит к нейровоспалению и зуду за счет взаимодействия нерв — кератиноцит — иммунные клетки;
  • вещество Р и тахикинины: вещество Р высвобождается из периферических и центральных С-волокон и в большей степени участвует в зуде, чем в боли. Оно также модулирует функцию иммунных клеток, кератиноцитов и эндотелиальных клеток. При атопическом дерматите тахикинины частично модулируют нейрогенное воспаление за счет активации тучных клеток для секреции гистамина, простагландинов, ФНО-α и ИЛ-4. В сенсорных нейронах экспрессия вещества Р регулируется фактором роста нервов, что указывает на его участие в пролиферации нервов и повышении чувствительности кожи;
  • эндотелин-1: высвобождается эндотелиальными клетками, кератиноцитами, сенсорными нервами или иммунными клетками и передает сигналы либо через рецептор эндотелина-1 типа A, либо через рецептор эндотелина-1 типа B. Он является мощным сосудосуживающим средством и медиатором зуда даже в низких концентрациях. Эндотелинпревращающий фермент-1 усиливает зуд, что позволяет предположить, что кожа содержит эндогенную систему блокировки зуда через пептидазы. Поэтому, пептидазы, такие как эндотелинпревращающий фермент-1, могут быть использованы в качестве терапии;
  • кальцитонин-ген-родственный пептид: представляет собой нейропептид, локализующийся в периферической и центральной нервной системе и участвующий в патофизиологии атопического дерматита. В задних рогах спинного мозга он опосредует центральный зуд, тогда как КГРП, высвобождаемый в кожу, не вызывает периферического зуда, но приводит к нейровоспалению, нейрогенной вазодилатации и модулированию функции иммунных клеток и кожи. В свою очередь, иммунные клетки и кератиноциты могут высвобождать КГРП для усиления нейровоспаления. Однако важность CGRP и его рецепторов в качестве будущих мишеней для лечения зуда, связанного с атопическим дерматитом, остается неясной;
  • соматостатин: представляет собой гипоталамический гормон, высвобождаемый из периферических и центральных первичных афферентных нервов и интернейронов. Он играет важную роль в нейровоспалении и зуде. Помимо участия в остром развитии зуда, соматостатин участвует в хронизации зуда через центральные пути;
  • артемин: нейротрофический фактор, происходящий из линии глиальных клеток. Он экспрессируется в центральной и периферической нервной системе, где играет нейропротекторную роль. Артемин также экспрессируется в эпидермисе (кератиноциты) и дерме (фибробласты) при атопическом дерматите, но слабо экспрессируется в эпидермальных кератиноцитах здоровой кожи. Артемин участвует в иннервации кожи, росте нервов, зуде и нейропатической боли и, вероятно, опосредует термически спровоцированные зудящие реакции;
  • периостин: представляет собой белок внеклеточного матрикса, который присутствует в большом количестве в коже пациентов с АтД. В начале аллергического воспаления периостин взаимодействует с несколькими молекулами интегрина клеточной поверхности, способствуя взаимодействию иммунных и неиммунных клеток, и ремоделированию тканей, тем самым усиливая и поддерживая аллергическое воспаление. Высвобожденный периостин действует на сенсорные нейроны посредством связывания с интегриновым рецептором αvβ3. Связывание периостина с кератиноцитами через αv-интегрин способствует продукции ТСЛП, тем самым способствуя развитию атопического дерматита;
  • опиоиды: представляют собой пептидергические нейротрансмиттеры, активирующие родственные опиоидные рецепторы. Исследования показывают, что опиоиды могут дополнительно активировать некоторые атипичные опиоидные рецепторы. Атопический дерматит приводит к изменению экспрессии опиоидных рецепторов, при этом κ-опиоидный рецептор подавляется, но экспрессия μ-опиоидного рецептора остается неизменной. Роль ненейрональных опиоидных рецепторов, атипичных опиоидных рецепторов и вторичного высвобождения эндогенных опиоидов в модуляции зуда до конца не ясна.

Роль связанного с G-белком Mas рецепторного элемента D в развитии атопического дерматита

Роль связанного с G-белком Mas рецепторного элемента D в развитии атопического дерматита

Предполагается, что у людей экспрессия отдельных MRGPR ограничена врожденными иммунными клетками или нервами. MRGPRD экспрессируются в субпопуляции нейронов, а MRGPRX2 экспрессируется тучными клетками, базофилами и эозинофилами.

Недавнее исследование показало, что MRGPRX2 является мишенью лекарственно-индуцированного зуда, например, вызванного кломипрамином, пароксетином и дезипрамином.

Транзиторные рецепторные потенциальные каналы при атопическом дерматите

Транзиторные рецепторные потенциальные каналы при атопическом дерматите

ТРП-каналы способствуют развитию боли, зуда и нейровоспалению при атопическом дерматите. При поражениях кожи у пациентов с атопическим дерматитом уровни экспрессии ТРП-V1 и ТРП-A1 повышены в нервных волокнах, окружающих кератиноциты и в тучных клетках. Это повышает чувствительность кожи.

В сенсорных нейронах активированные ионные каналы высвобождают нейропептиды зуда, например, субстанцию ​​P и КГРП, способствуя характерному воспалению и высыпаниям, которые сопровождают зуд. При атопическом дерматите нейроны, экспрессирующие ионные каналы могут быть активированы непосредственно индуцирующими зуд цитокинами T-хелперов 2, чтобы инициировать воспаление.

Текущая разработка агентов, модулирующих ТРП-V1 и ТРП-A1, покажет, будет ли манипулирование этими путями иметь терапевтическую ценность для лечения атопического дерматита и его симптомов.

Влияние нейровоспаления микробиома на атопический дерматит

Влияние нейровоспаления микробиома на атопический дерматит

Недавно опубликованный обзор подробно описывает влияние микробиома на патофизиологию атопического дерматита, подчеркивая, что тяжесть заболевания отрицательно коррелирует с разнообразием микробиома.

S. aureus доминирует в дисфункциональном микробиоме, обнаруживаемом у пациентов с атопическим дерматитом, вызывая воспаление кожи и появление кожных высыпаний. Наряду с нарушением кожного барьера S. aureus запускает высвобождение воспалительных цитокинов из кератиноцитов, что приводит к дифференцировке клеток T-хелперов 2. Кроме этого, S. aureus совместно с цитокинами T-хелперов 2 усугубляет программы экспрессии генов, ассоциированных с атопическим дерматитом.

Многоцентровое исследование показало, что изменения в метаболизме липидов эпидермиса, например, экспрессия жирных кислот — основная причину дисбактериоза микробиома при атопическом дерматите. Исследователи отметили также тонкий баланс между микробиотой кишечника и микробиомом кожи.

Роль макрофагов в развитии зуда при атопическом дерматите

Роль макрофагов в развитии зуда при атопическом дерматите

Макрофаги играют важную роль в формировании кожи и слизистых оболочек благодаря секреции различных цитокинов. Стимуляция макрофагов при атопическом дерматите с помощью ИЛ-4 приводит к усилению экспрессии гистаминовых Н2-рецепторов и гистаминовых Н4-рецепторов, напрямую связывая макрофаги с развитием зуда.

Интересно, что взаимодействие между CD68 + макрофагами и Т-клетками является двунаправленным, поскольку макрофаги продуцируют ИЛ-4 и ИЛ-31, индуцируя поляризацию клеток Т-хелперов 2 и накопление базофилов, но неконтролируемая клональная экспансия клеток Т-хелперов 2, приводят к привлечению эозинофилов, базофилов и CD68. Также существуют доказательства взаимодействия между макрофагами и воспалением 2 типа в возникновении и сохранении зуда при атопическом дерматите. Может ли эта связь трансформироваться в новые терапевтические стратегии — требует дальнейшего исследования.

Выводы и перспективы

Выводы и перспективы

Тесная связь между двумя нашими самыми большими системами, иммунной и нервной, в координации с различными популяциями клеток кожи, управляет нейроиммунными цепями, которые играют решающую роль в регуляции зуда при атопическом дерматите. Вызывая порочный круг зуд-расчесывание, зудящие нейромедиаторы усугубляют и хронизируют перекрестное взаимодействие между нейронами, иммунными клетками и клетками кожи.

Недавние молекулярные и клеточные исследования и секвенирование отдельных клеток выявили новые важные медиаторы, участвующие в индукции зуда при атопическом дерматите, такие как цитокины, хемокины, протеазы, простаноиды, «алармины», пептиды, фосфолипиды и нейротрофины. При атопическом дерматите нейроиммунная связь между клетками кожи, например, кератиноцитами, эндотелием и фибробластами, врожденными или адаптивными иммунными клетками и чувствительными нервами индуцирует высвобождение дополнительных нейромедиаторов в воспалительную среду, тем самым не только инициируя стимуляцию и усиление зуда, но и воспаления.

В спинном мозге интернейроны, астроциты и микроглия модулируют функцию «выстрела» проекционных нейронов, тем самым способствуя хроническому и нейропатическому зуду, а также центральной сенсибилизации. Кроме того, чувствительные нервы непосредственно связываются с кератиноцитами, эндотелиальными клетками и фибробластами, чтобы модулировать зуд, барьерную функцию кожи, лихенификацию, фиброз и воспаление 2 типа.

Будущие исследования должны ответить на важные открытые вопросы, касающиеся нейроиммунных цепей и потенциальной пользы лечения зуда для пациентов с атопическим дерматитом:

  1. Какие основные медиаторы зуда при различных фенотипах атопического дерматита?
  2. Есть ли разница в отношении ключевых медиаторов зуда в разных возрастных и гендерных группах при экзогенном и эндогенном атопическом дерматите?
  3. Есть ли разница в отношении ключевых медиаторов зуда при различной степени тяжести зуда при атопическом дерматите?
  4. Какие ключевые медиаторы вызывают и/или сохраняют периферическую и центральную сенсибилизацию зуда при атопическом дерматите?
  5. Какие медиаторы и рецепторы зуда являются ключевыми в центральной нервной системе у пациентов с атопическим дерматитом?
  6. В подходе персонализированной медицины какая таргетная антицитокиновая терапия (ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-31 и другие) принесет наибольшую пользу каким пациентам?
  7. Какова польза воздействия на другие медиаторы/рецепторы, кроме цитокинов, для лечения зуда при атопическом дерматите?
  8. Каков положительный/отрицательный эффект нейромедиаторов на сопутствующие заболевания, такие как, например, астма?
  9. Какова польза ингибирования клеточных сигналов при зуде и боли, связанных с атопическим дерматитом?

Учитывая, что хронический зуд является отличительной чертой атопического дерматита, часто развивается и закрепляет воспаление при атопическом дерматите и трудно поддается лечению, будущая работа должна быть больше сосредоточена на взаимодействии между воспалением, дисфункцией кожного барьера, нейровоспалением и зудом, чтобы определить оптимальные методы лечения.

 

Список использованных источников:

  1. Мировые различия в распространенности симптомов атопической экземы в международном исследовании астмы и аллергии в детском возрасте. URL: https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(99)70536-1/fulltext (дата обращения 06.06.2022)
  2. Нейроиммунные взаимодействия при хроническом зуде атопического дерматита. URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jdv.15973 (дата обращения 06.06.2022)
  3. Нейроиммунная связь, регулирующая зуд при атопическом дерматите. URL: https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(22)00380-3/fulltext#relatedArticles (дата обращения 06.06.2022)
  4. Молекулярные особенности кожи в норме и при атопическом дерматите у младенцев, детей, подростков и взрослых. URL: https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(21)00007-5/fulltext (дата обращения 07.06.2022)
  5. Атопический дерматит. URL: https://www.nature.com/articles/s41572-018-0001-z (дата обращения 07.06.2022)
  6. Атопический дерматит. URL: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(15)00149-X/fulltext (дата обращения 07.06.2022)
  7. TLR3 при хроническом зуде человека: связанный с кератиноцитами механизм сенсибилизации периферического зуда. URL: https://www.jidonline.org/article/S0022-202X(19)31567-2/fulltext (дата обращения 08.06.2022)
  8. Клиническая картина, лечение и патофизиология нейропатического зуда. URL: https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(18)30217-5/fulltext (дата обращения 08.06.2022)
  9. Психология и патофизиология зуда. URL: https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/physrev.00017.2019 (дата обращения 08.06.2022)
  10. Роль цитокинов и хемокинов в зуде. URL: https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-662-44605-8_9 (дата обращения 09.06.2022)
  11. Сенсорные нейроны кооптируют классические иммунные сигнальные пути для опосредования хронического зуда. URL: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)30931-5 (дата обращения 09.06.2022)
  12. Интерлейкин-4 и интерлейкин-13 вызывают зуд у мышей. URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/exd.14034 (дата обращения 09.06.2022)
  13. Эффективность и безопасность дупилумаба при атопическом дерматите средней и тяжелой степени. URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.14510 (дата обращения 09.06.2022)
  14. Два испытания 3 фазы дупилумаба в сравнении с плацебо при атопическом дерматите. URL: https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1610020 (дата обращения 09.06.2022)
  15. Пероральное ингибирование Янус-киназы/SYK (ASN002) подавляет воспаление и улучшает маркеры эпидермального барьера у пациентов с атопическим дерматитом. URL: https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(19)30961-3/fulltext (дата обращения 09.06.2022)
  16. IL-31: новый ключевой игрок в дерматологии и не только. URL: https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(17)32950-0/fulltext (дата обращения 10.06.2022)
  17. Интерлейкин 31, цитокин, продуцируемый активированными Т-клетками, вызывает дерматит у мышей. URL: https://www.nature.com/articles/ni1084 (дата обращения 10.06.2022)
  18. Рецептор IL-31, экспрессируемый сенсорным нейроном, опосредует зуд, зависящий от Т-хелперных клеток. URL: https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(13)01710-7/fulltext (дата обращения 10.06.2022)
  19. Немолизумаб связан с быстрым улучшением признаков и симптомов атопического дерматита. URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jdv.17218 (дата обращения 10.06.2022)
  20. IL-33: новая система сигнализации об опасности при атопическом дерматите. URL: https://www.jidonline.org/article/S0022-202X(15)35736-5/fulltext (дата обращения 10.06.2022)
  21. IL-33 и ST2 при атопическом дерматите: профили экспрессии и модуляция триггерными факторами. URL: https://www.jidonline.org/article/S0022-202X(15)35756-0/fulltext (дата обращения 10.06.2022)
  22. Интерлейкин-33 при атопическом дерматите. URL: https://www.jdsjournal.com/article/S0923-1811(19)30263-4/fulltext (дата обращения 10.06.2022)
  23. Эпителиальные клетки человека вызывают аллергическое воспаление, опосредованное дендритными клетками, путем продукции TSLP. URL: https://www.nature.com/articles/nrm910 (дата обращения 11.06.2022)
  24. Цитокин TSLP атопического дерматита, полученный из эпителиальных клеток, активирует нейроны, вызывая зуд. URL: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(13)01088-X (дата обращения 11.06.2022)
  25. Механическое повреждение поляризует дендритные клетки кожи, чтобы вызвать ответ TH 2 путем индукции экспрессии кожного стромального лимфопоэтина тимуса. URL: https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(10)01339-4/fulltext (дата обращения 11.06.2022)
  26. Биопрепараты для лечения атопического дерматита: текущее состояние и перспективы на будущее. URL: https://www.jaci-inpractice.org/article/S2213-2198(20)31255-1/fulltext (дата обращения 11.06.2022)
  27. GBR 830, анти-OX40, улучшает сигнатуры генов кожи и клинические показатели у пациентов с атопическим дерматитом. URL: https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(19)30191-5/fulltext (дата обращения 11.06.2022)
  28. Ингибирование JAK как терапевтическая стратегия при иммунных и воспалительных заболеваниях. URL: https://www.nature.com/articles/nrd.2017.267 (дата обращения 11.06.2022)
  29. Мазь дельгоцитиниба у детей с атопическим дерматитом. URL: https://www.jaad.org/article/S0190-9622(21)01116-6/fulltext (дата обращения 11.06.2022)
  30. Мазь дельгоцитиниба, местный ингибитор янус-киназы, у взрослых пациентов с атопическим дерматитом средней и тяжелой степени. URL: https://www.jaad.org/article/S0190-9622(19)33289-X/fulltext (дата обращения 11.06.2022)
  31. Влияние крема руксолитиниб на зуд и качество жизни при атопическом дерматите. URL: https://www.jaad.org/article/S0190-9622(20)30213-9/fulltext (дата обращения 11.06.2022)
  32. Реакция хемокинов отличает вызванную химическими веществами аллергию от раздражающего воспаления кожи. URL: https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(07)00115-7/fulltext (дата обращения 11.06.2022)
  33. Нейрофизиологические, нейроиммунологические и нейроэндокринные основы зуда. URL: https://www.jidonline.org/article/S0022-202X(15)33013-X/fulltext (дата обращения 11.06.2022)
  34. Вмешательство в сигнальный путь натрийуретического пептида В-типа как средство контроля хронического зуда. URL: https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.14952 (дата обращения 11.06.2022)
  35. Тахикинины и их рецепторы: вклад в физиологический контроль и механизмы заболевания. URL: https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/physrev.00031.2013 (дата обращения 11.06.2022)
  36. Эндотелинпревращающий фермент 1 нервной пептидазы регулирует зуд, вызванный эндотелином 1. URL: https://www.jci.org/articles/view/67323 (дата обращения 11.06.2022)
  37. Роль пептида, родственного гену кальцитонина (CGRP), в нейрогенной вазодилатации и его кардиопротекторных эффектах. URL: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphys.2018.01249/full (дата обращения 11.06.2022)
  38. Схема рассечения роли соматостатина в зуде и боли. URL: https://www.nature.com/articles/s41593-018-0119-z (дата обращения 11.06.2022)
  39. Артемин вызывает повышенную чувствительность к теплу, имитируя зуд, спровоцированный теплом, при атопическом дерматите. URL: https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(22)00380-3/fulltext#relatedArticles (дата обращения 11.06.2022)
  40. Периостин способствует хроническому аллергическому воспалению в ответ на цитокины Th2. URL: https://www.jci.org/articles/view/58978 (дата обращения 11.06.2022)
  41. Атипичные опиоидные рецепторы: нетрадиционная биология и терапевтические возможности. URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0163725821002163?via%3Dihub (дата обращения 11.06.2022)
  42. Группа катионных амфифильных препаратов активирует MRGPRX2 и вызывает чесание у мышей. URL: https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(21)00229-3/fulltext (дата обращения 11.06.2022)
  43. Сенсорные каналы TRP по-разному способствуют воспалению кожи и постоянному зуду. URL: https://www.nature.com/articles/s41467-017-01056-8 (дата обращения 11.06.2022)
  44. Модуляция Th2 переходных каналов рецепторного потенциала: нереализованное терапевтическое вмешательство при атопическом дерматите. URL: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.696784/full (дата обращения 11.06.2022)
  45. Роль микробиома и производных микробиома метаболитов при атопическом дерматите и негистаминэргическом зуде. URL: https://link.springer.com/article/10.1007/s40257-020-00538-8 (дата обращения 11.06.2022)
  46. Липидный состав эпидермиса, целостность барьера и экзематозное воспаление связаны с конфигурацией микробиома кожи. URL: https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(18)30198-2/fulltext (дата обращения 11.06.2022)
  47. Экспрессия рецепторов гистамина H2R и H4R преимущественно регулируется посредством рецептора IL-4/IL-13 типа II на макрофагах M2 человека. URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.14979 (дата обращения 11.06.2022)
  48. Зуд при обычной чесотке: IL-31 из макрофагов, индуцированный сверхэкспрессией тимусного стромального лимфопоэтина и периостина. URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.13870 (дата обращения 11.06.2022)
 

 


 

Вам может быть интересно

Современные подходы к лабораторной диагностике аллергии: о чем важно знать врачу

Актуальное

Лабораторная диагностика аллергических заболеваний — базовая составляющая комплексного обследования, проводимого врачом-аллергологом. В этом тексте рассказываем о современных подходах и аспектах, на которые важно обратить внимание специалистам.

Читать статью

Сколько нужно спать пожилым людям

Актуальное

Согласно исследованию и короткий, и слишком продолжительный сон отрицательно влияют на когнитивные функции у пожилых людей. Сколько же нужно спать пожилым людям?

Читать статью

Вспышки псориаза могут быть связаны с загрязнением воздуха

Актуальное

Согласно новому исследованию, даже кратковременное воздействие загрязнения воздуха может играть роль в возникновении обострения псориаза.

Читать статью

Ученые обнаружили новый симптом COVID-19: сыпь во рту. Как не спутать ее с другими высыпаниями?

Актуальное

Как выглядят высыпания при COVID-19 и как не спутать их с другими видами сыпи.

Читать статью

Неврологические осложнения и исходы бактериальных менингитов у взрослых

Актуальное

Эпидемиология бактериального менингита изменилась: возрастное распределение сместилось в сторону взрослых. Возможные исходы заболевания — то, о чем врачи должны знать и предупреждать своих пациентов в случае отказа от лечения.

Читать статью

Эффективно ли лечение эпилепсии методом глубокой стимуляции?

Актуальное

Сегодня для лечения лекарственно-устойчивой эпилепсии широко применяются хирургические методы. Среди них — метод глубокой стимуляции мозга.

Читать статью

Рекомендуемые физические нагрузки при мигрени

Актуальное

Советы по мотивации пациентов с мигренью к физической активности прозвучали на ежегодном собрании Американского общества головной боли в 2021 году.

Читать статью

Лечение тяжелого псориаза у пациентов с сочетанием ВИЧ-инфекции и хронических вирусных гепатитов

Будни врача

Практикующим врачам все чаще приходится сталкиваться с тяжелой сочетанной патологией. Это значительно осложняет процесс лечения, ограничивает спектр препаратов и требует от лечащего врача учитывать нюансы каждого заболевания.

Читать статью

Значение и состав микробиома кожи при дерматологических заболеваниях

Актуальное

Кожа человека — барьерный орган, на котором обитают разнообразные бактерии, грибы и вирусы.

Читать статью

Дерматологи выходят в TikTok

Будни врача

Дерматологи идут в TikTok, чтобы донести достоверную информацию до молодых пациентов и защитить их от ошибок самолечения.

Читать статью

Осложнения сахарного диабета

Актуальное

Сахарный диабет — новая эпидемия. В развитых странах инсулиновая недостаточность не так страшна, но отсутствие контроля уровня глюкозы приводит к осложнениям. Они определяют качество и продолжительность жизни пациентов. Подробнее об этом — в материале.

Читать статью

Таргетная терапия для снижения частоты рецидивов псориаза

Ликбез

Таргетная терапия — это моноклональные антитела, которые воздействуют на разные звенья патогенеза псориаза. Как работают такие препараты?

Читать статью

Комментарии: 0

или

чтобы оставить комментарий.

Мы собираем и обрабатываем пользовательские данные, в том числе файлы cookies для оптимизации сайта и подбора для Вас релевантного контента. Нажав «Принять» или оставаясь на сайте, Вы разрешаете их использование. Подробнее: Политика конфиденциальности.

Принять