04 октября 2021

Посмотрело 130

Нерешенные вопросы аутоимунного перекреста в гепатологии

Лонгрид

04 октября 2021

Посмотрело 130

Наряду с традиционными аутоиммунными заболеваниями печени – аутоиммунным гепатитом (АИГ), первичным билиарным циррозом (ПБЦ) и первичным склерозирующим холангитом (ПСХ) в клинической практике встречаются синдромы аутоиммунного перекреста АИГ/ПБЦ и АИГ/ПСХ. Несмотря на их довольно высокую распространенность, пока не удалось достичь консенсуса по ряду аспектов – начиная от диагностики и заканчивая терапией.

Как рассматривать перекрестный синдром?

Как рассматривать перекрестный синдром?

Одновременное выявление клинических, биохимических, серологических и гистологических признаков АИГ и ПБЦ было описано еще в 70-е годы прошлого века. Примерно 18% пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени имеют симптомы, характерные для второй аутоиммунной патологии печени.  По данным литературы, частота выявления АИГ/ПБЦ у пациентов с АИГ составляет 8%, а среди больных ПБЦ – 9%. Немного реже встречается АИГ/ПСХ-перекрест: его выявляют у 1,4–8% пациентов с ПСХ и 6% больных АИГ.

Большинство авторов представляет перекрестный синдром (ПС), как сочетание двух аутоиммунных заболеваний печени, одним из которых всегда становится АИГ 1-го или 2-го типа, с сопутствующими признаками ПБЦ или ПСХ. Вместе с тем ПС можно рассматривать и как самостоятельную форму заболеваний печени, включающую синдромы АИГ/ПБЦ и АИГ/ПСХ. Впрочем, дискуссии, является ли синдром перекреста отдельной нозологией или только вариантом аутоиммунного гепатита, продолжаются до сих пор.

Этиология синдрома перекреста – теории и факты

Этиология синдрома перекреста – теории и факты

Этиология хронических заболеваний печени, протекающих с синдромом аутоиммунного перекреста, остается неизвестной. Очевидно, что существует наследственная предрасположенность к ПБЦ, ПСХ и АИГ. Наличие аутоиммунных заболеваний у родственников считается важным фактором, который может указывать на аутоиммунную природу заболевания печени. Предполагается, что при генетической предрасположенности под воздействием триггерных факторов нарушается иммунологическая толерантность к аутоантигенам. Это приводит к развитию патологического как гуморального, так и клеточного иммунного ответа, которому и принадлежит ведущая роль в повреждении печени.

Применительно к ПС рассматривается две этиологических гипотезы: согласно первой, один или несколько триггеров индуцируют аутоиммунные заболевания, которые затем, ввиду общности ряда патогенетических звеньев, приобретают черты перекрестного синдрома. Другая гипотеза предполагает, что ПС развивается a priori, под влиянием триггерного фактора на соответствующем генетическом фоне. В их роли могут выступать токсины, вирусы, бактерии, токсичные желчные кислоты и так далее.

Какие диагностические критерии синдрома перекреста существуют в клинической практике?

Какие диагностические критерии синдрома перекреста существуют в клинической практике?

Диагностика – еще один не до конца решенный вопрос аутоиммунного перекреста.

Перекрест АИГ/ПБЦ
Синдром характеризуется смешанной картиной обоих заболеваний. Стандарта критериев диагностики до сих пор не существует. Наиболее широко используются критерии, предложенные двумя исследовательскими группами – «парижские критерии» Chazouillères et al. и критерии, предложенные Международной группой по аутоиммунному гепатиту (IAIHG).

Результаты исследования E.M. Kuiper и соавт. показали, что парижские критерии имеют высокую чувствительность (92%) и специфичность (97%), что стало основанием для их широкого применения в клинической практике. Согласно парижским критериям, для постановки диагноза синдрома перекреста АИГ/ПБЦ требуется как минимум 2 из 3 критериев.

Для ПБЦ
 
  • щелочная фосфатаза в ≥2 раза выше верхней границы норма или гамма-глутамилтрансфераза  в ≥5 раз выше верхней границы нормы;
  • антимитохондриальные антитела (АМА) ≥ 1:40;
  • поражение желчных протоков (дегенерация эпителия с очаговой облитерацией протоков и образованием гранулем) при биопсии печени.
Частота выявления АМА у пациентов с АИГ, по некоторым данным, составляет 25%, однако их титр обычно не достигает значения диагностического (для установления перекреста). Следует принимать во внимание возможность ложнопозитивного результата анализа на АМА при применении метода непрямой ИФА ввиду сходной флюоресцентной картины с антителами к микросомальной фракции печени и почек (анти-LKM1).

Для АИГ
 
  • аЛТ в ≥ 5 раза выше верхнего предела нормы
  • IgG в ≥ 2 раза выше верхнего предела нормы или положительные антитела к гладким мышцам
  • перисептальный или перипортальный лимфоцитарный некроз при биопсии печени
Существуют четкая ассоциация АИГ/БПЦ с HLA B8, DR3 и DR4. В сыворотке больных определяются различные аутоантитела, причем наиболее типична комбинация АМА, ANA и SMA.

Перекрест АИГ/ПСХ
Этот синдром, в отличие от АИГ/ПБЦ, наблюдается преимущественно в педиатрической практике, хотя описаны случая заболевания у взрослых. В дебюте перекрест обычно проявляется признаками АИГ с последующим присоединением симптомов ПСХ. Спектр сывороточных аутоантител отражает сенсибилизацию к антигенам, как правило, аналогичную АИГ-1.

В развернутой стадии наряду с признаками АИГ (как серологическими, так и гистологическими) отмечаются биохимические признаки холестаза и фиброзные изменения желчных протоков в биоптате печени. Важнейшим методом диагностики, как и при ПСХ, является холангиография (эндоскопическая ретроградная, чрескожная чреспеченочная или магниторезонансная). Она регистрирует мультифокальные кольцевидные стриктуры внутри- и внепеченочных желчных протоков.

В то же время при изолированном поражении мелких протоков возможна и нормальная холангиографическая картина. В таких случаях ведущее диагностическое значение имеет биопсия печени. В биоптате выявляется картина перипортального гепатита со ступенчатыми или мостовидными некрозами и массивной лимфомакрофагальной инфильтрацией портальной и перипортальной областей. Изменения мелких внутрипеченочных протоков представлены пролиферацией и отекам в одних портальных трактах и исчезновением в других, нередко в сочетании с фиброзирующим перихолангитом. Следует учитывать, что в 25% случаев перекреста регистрируется воспалительное заболевание кишечника.

Синдром перекреста АИГ/ПСХ следует подозревать у взрослых с диагнозом АИГ, имеющих слабый терапевтический ответ на стероиды, холестаз, гистологическое поражение желчных путей, отстутствие АМА и сопутствующее воспаление кишечника.

В исследовании A Floreani были предложены диагностические критерии, позволяющие верифицировать перекрест АИГ/ПСХ у 17% больных ПСХ:
 
  • верифицированный диагноз ПСХ с помощью ЭРХГ или МРТ-холангиографии;
  • признаки АИГ (по шкале диагностики АИГ более 15 баллов; выявление антинуклеарных антител или антител к гладкой мускулатуре в титре 1:40 и более);
  • обнаружение ступенчатых некрозов, лимфоцитарных розеток, умеренного или выраженного перипортального или перисептального воспаления.
В дифференциальной диагностике АИГ и АИГ/ПСХ перекреста значение имеет повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке и соотношение выраженности холестаза и цитолиза. В случае АИГ с синдромом холестаза соотношение щелочной фосфатазы и аспартатаминотрансферазы (АСТ), как правило, не превышает 1,5.

Тактика ведения пациентов с синдромом перекреста

Тактика ведения пациентов с синдромом перекреста

Из-за отсутствия проверенных критериев и небольшого количества клинических испытаний, проведенных у пациентов, проходящих терапию перекреста, лечение носит эмпирический характер, основанный на данных, экстраполированных на первичные аутоиммунные заболевания печени и подтвержденные ретроспективными исследованиями и сериями случаев.

Терапия перекреста АИГ/ПБЦ, согласно руководствам Европейской ассоциации по исследованию печени EASL и IAIHG, базируется на применении иммунодепрессантов (кортикостероидов/азатиоприна). Иммунодепрессанты показаны и при перекресте АИГ/ПСХ. Доказано, что их назначение ассоциировано со снижением уровня трансаминаз (то есть активности патологического процесса) и уменьшением выраженности признаком мезенхимально-воспалительного синдрома (СОЭ, уровня гамма-глобулинов, титра аутоантител).

Важным компонентом терапии перекреста в гепатологии является и урсодезоксихолевая кислота, которая может даже рассматриваться в качестве препарата выбора при АИГ/ПСХ. Среди многочисленных патогенетических механизмов УДХК наиболее важным представляются холеретический, иммуномодулирующий и недавно открытый антиапоптотический эффекты.

Интерес представляют и комбинированные гепатопротекторы, содержащие наряду с УДХК компонент, который обладает выраженными противовоспалительными свойствами, – глицирризиновую кислоту, такие как Фосфоглив® УРСО. Глицирризиновая кислота продемонстрировала активность в качестве также антифибротического агента за счет влияния на толл-подобный рецептор TLR4 и каспазу-3. Она подавляет экспрессию гена коллагена 1-го типа и стимулирует натуральные киллеры, что обеспечивает ингибирование синтеза коллагена звездчатыми клетками и уничтожение активированных звездчатых клеток. Кроме того, глицирризиновая кислота угнетает выработку ИЛ-1, ИЛ-6, фактора некроза опухоли альфа, связывает свободные кислородные радикалы.

Комплексный состав Фосфоглив® УРСО позволяет влиять на разные этапы патогенеза заболеваний печени, в том числе синдромов перекреста, имеющих многоступенчатый, сложный механизм. По некоторым оценкам, комбинация УДХК и глицирризиновой кислоты обладает потенциально более высокой активностью по сравнению с монопрепаратами, что подтверждает важность наличия такого препарата в арсенале клинициста.
 
В статье использованы следующие материалы:

1. 
Буеверов А. О. Аутоиммунные перекрестные синдромы в гепатологии //Юж.-Рос. мед. журн., 2002. № 2. С. 34-40.

2. 
Подымова С. Д. Перекрестные аутоиммунные синдромы в гепатологии //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2013. № 4. С. 3–12

3. 
Кляритская И. Л. Перекрестный синдром //Крымский терапевтический журнал, 2006. № 3.
 
4. 
Бурневич Э. З., Арион Е. А., Александрова Е. А. Современные возможности диагностики, лечения и реабилитации больных с вариантными формами аутоиммунных заболеваний печени (часть II) //Медико-социальная экспертиза и реабилитация, 2012. № 1.
 
5. 
Aguilar-Nájera O., Velasco-Zamora J. A., Torre A. Overlap syndromes of autoimmune hepatitis: diagnosis and treatment //Revista de Gastroenterología de México (English Edition). 2015; 80 (2): 150-159.
 
6. 
Kuiper E. M. M., Zondervan P. E., Van Buuren H. R. Paris criteria are effective in diagnosis of primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis overlap syndrome //Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2010; 8 (6): 530-534.
 
7. 
Floreani A. et al. Clinical course and outcome of autoimmune hepatitis/primary sclerosing cholangitis overlap syndrome //Official journal of the American College of Gastroenterology| ACG. 2005; 100 (7): 1516-1522.
 
8. 
Широкова И. Фосфоглив® УРСО-комплексный подход к лечению билиарной патологии //Ремедиум. Журнал о российском рынке лекарств и медицинской технике, 2020. № 9. С. 32–34.
 
9. 
Мехтиев С. Н., Мехтиева О. А., Ибрагимова З. М. Функциональные расстройства желчного пузыря и неалкогольная жировая болезнь печени: клинические особенности и новые подходы к терапии //Медицинский совет, 2020. № 15. С. 54–64.

Вам может быть интересно

Гепатопротекторы в терапии бронхиальной астмы

Актуальное

Бронхиальная астма (БА) — широко распространенное аллергическое заболевание дыхательных путей, им страдает около 3% женщин и 5% мужчин в России.

Читать статью

Гастроэнтерологические аспекты метаболического синдрома

Актуальное

Метаболический синдром (МС) регистрируют примерно у 20 % населения, а у людей с неправильным питанием, вредными привычками и малоактивным образом жизни частота встречаемости МС может быть выше 50%.

Читать статью

Глюкокортикостероиды: друг, способный стать врагом

Актуальное

Глюкокортикостероиды (ГКС) – одни из самых востребованных препаратов, проявляющих множество важных биохимических и физиологических эффектов в отношении различных органов и систем.

Читать статью

Коморбидность заболеваний печени и воспалительных заболеваний кишечника

Актуальное

Повреждение печени на фоне идиопатического воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) было впервые зарегистрировано более 100 лет назад.

Читать статью

Диджитал-лекарства. Зачем датчики внутри препаратов и как они помогут врачам

Актуальное

На Западе набирает обороты такой тренд: на лекарства вешают микродатчики, которые контролируют, как пациент принимает разные препараты

Читать статью

Вакцинация детей с аллергической реакцией на вакцину в анамнезе

Актуальное

Можно ли вакцинировать детей, у которых была аллергическая реакция на вакцину в прошлом? Выступление на встрече Американской академии аллергии, астмы и иммунологии 2020 г.

Читать статью

Как врачу защититься от судебных исков. Часть 4

Ликбез

Что такое врачебная тайна? Когда, кому и что врач может сообщать без риска нарушить принципы профессиональной медицинской этики?

Читать статью

Возможно ли применение ингибиторов IL-5 в качестве терапии ХОБЛ?

Переводы

Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) — собирательный термин, используемым для описания хронических болезней легких, ограничивающих воздушный поток в легкие.

Читать статью

Сколько нужно спать, чтобы не подвергать здоровье риску?

Актуальное

Сон играет важную роль в здоровье человека. Врачи часто рекомендуют своим пациентам «спать достаточно». Но сколько это часов?

Читать статью

Когда появилась медицина?

Ликбез

Медицина, какой мы ее знаем сегодня, абсолютно не похожа на то, как она выглядела на этапе своего зарождения. Рассказываем, как развивалась эта наука.

Читать статью

Николай Склифосовский — человек, который создал современную хирургию

Ликбез

Рассказываем про становление Склифосовского как врача и его основные открытия.

Читать статью

Обосновано ли ограничение соли в пище?

Актуальное

Приводит ли ограничение натрия к улучшению состояния пациентов с хроническими сердечно-сосудистыми заболеваниями? Обзор результатов пяти исследований.

Читать статью

Комментарии: 0

или

чтобы оставить комментарий.

Мы собираем и обрабатываем пользовательские данные, в том числе файлы cookies для оптимизации сайта и подбора для Вас релевантного контента. Нажав «Принять» или оставаясь на сайте, Вы разрешаете их использование. Подробнее: Политика конфиденциальности.

Принять