Нерешенные вопросы аутоимунного перекреста в гепатологии

Как рассматривать перекрестный синдром?

Как рассматривать перекрестный синдром?

Одновременное выявление клинических, биохимических, серологических и гистологических признаков АИГ и ПБЦ было описано еще в 70-е годы прошлого века. Примерно 18% пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени имеют симптомы, характерные для второй аутоиммунной патологии печени.  По данным литературы, частота выявления АИГ/ПБЦ у пациентов с АИГ составляет 8%, а среди больных ПБЦ – 9%. Немного реже встречается АИГ/ПСХ-перекрест: его выявляют у 1,4–8% пациентов с ПСХ и 6% больных АИГ.

Большинство авторов представляет перекрестный синдром (ПС), как сочетание двух аутоиммунных заболеваний печени, одним из которых всегда становится АИГ 1-го или 2-го типа, с сопутствующими признаками ПБЦ или ПСХ. Вместе с тем ПС можно рассматривать и как самостоятельную форму заболеваний печени, включающую синдромы АИГ/ПБЦ и АИГ/ПСХ. Впрочем, дискуссии, является ли синдром перекреста отдельной нозологией или только вариантом аутоиммунного гепатита, продолжаются до сих пор.

Этиология синдрома перекреста – теории и факты

Этиология синдрома перекреста – теории и факты

Этиология хронических заболеваний печени, протекающих с синдромом аутоиммунного перекреста, остается неизвестной. Очевидно, что существует наследственная предрасположенность к ПБЦ, ПСХ и АИГ. Наличие аутоиммунных заболеваний у родственников считается важным фактором, который может указывать на аутоиммунную природу заболевания печени. Предполагается, что при генетической предрасположенности под воздействием триггерных факторов нарушается иммунологическая толерантность к аутоантигенам. Это приводит к развитию патологического как гуморального, так и клеточного иммунного ответа, которому и принадлежит ведущая роль в повреждении печени.

Применительно к ПС рассматривается две этиологических гипотезы: согласно первой, один или несколько триггеров индуцируют аутоиммунные заболевания, которые затем, ввиду общности ряда патогенетических звеньев, приобретают черты перекрестного синдрома. Другая гипотеза предполагает, что ПС развивается a priori, под влиянием триггерного фактора на соответствующем генетическом фоне. В их роли могут выступать токсины, вирусы, бактерии, токсичные желчные кислоты и так далее.

Какие диагностические критерии синдрома перекреста существуют в клинической практике?

Какие диагностические критерии синдрома перекреста существуют в клинической практике?

Диагностика – еще один не до конца решенный вопрос аутоиммунного перекреста.

Перекрест АИГ/ПБЦ
Синдром характеризуется смешанной картиной обоих заболеваний. Стандарта критериев диагностики до сих пор не существует. Наиболее широко используются критерии, предложенные двумя исследовательскими группами – «парижские критерии» Chazouillères et al. и критерии, предложенные Международной группой по аутоиммунному гепатиту (IAIHG).

Результаты исследования E.M. Kuiper и соавт. показали, что парижские критерии имеют высокую чувствительность (92%) и специфичность (97%), что стало основанием для их широкого применения в клинической практике. Согласно парижским критериям, для постановки диагноза синдрома перекреста АИГ/ПБЦ требуется как минимум 2 из 3 критериев.

Для ПБЦ
 

• щелочная фосфатаза в ≥2 раза выше верхней границы норма или гамма-глутамилтрансфераза  в ≥5 раз выше верхней границы нормы;
• антимитохондриальные антитела (АМА) ≥ 1:40;
• поражение желчных протоков (дегенерация эпителия с очаговой облитерацией протоков и образованием гранулем) при биопсии печени.

Частота выявления АМА у пациентов с АИГ, по некоторым данным, составляет 25%, однако их титр обычно не достигает значения диагностического (для установления перекреста). Следует принимать во внимание возможность ложнопозитивного результата анализа на АМА при применении метода непрямой ИФА ввиду сходной флюоресцентной картины с антителами к микросомальной фракции печени и почек (анти-LKM1).

Для АИГ
 

• аЛТ в ≥ 5 раза выше верхнего предела нормы
• IgG в ≥ 2 раза выше верхнего предела нормы или положительные антитела к гладким мышцам
• перисептальный или перипортальный лимфоцитарный некроз при биопсии печени

Существуют четкая ассоциация АИГ/БПЦ с HLA B8, DR3 и DR4. В сыворотке больных определяются различные аутоантитела, причем наиболее типична комбинация АМА, ANA и SMA.

Перекрест АИГ/ПСХ
Этот синдром, в отличие от АИГ/ПБЦ, наблюдается преимущественно в педиатрической практике, хотя описаны случая заболевания у взрослых. В дебюте перекрест обычно проявляется признаками АИГ с последующим присоединением симптомов ПСХ. Спектр сывороточных аутоантител отражает сенсибилизацию к антигенам, как правило, аналогичную АИГ-1.

В развернутой стадии наряду с признаками АИГ (как серологическими, так и гистологическими) отмечаются биохимические признаки холестаза и фиброзные изменения желчных протоков в биоптате печени. Важнейшим методом диагностики, как и при ПСХ, является холангиография (эндоскопическая ретроградная, чрескожная чреспеченочная или магниторезонансная). Она регистрирует мультифокальные кольцевидные стриктуры внутри- и внепеченочных желчных протоков.

В то же время при изолированном поражении мелких протоков возможна и нормальная холангиографическая картина. В таких случаях ведущее диагностическое значение имеет биопсия печени. В биоптате выявляется картина перипортального гепатита со ступенчатыми или мостовидными некрозами и массивной лимфомакрофагальной инфильтрацией портальной и перипортальной областей. Изменения мелких внутрипеченочных протоков представлены пролиферацией и отекам в одних портальных трактах и исчезновением в других, нередко в сочетании с фиброзирующим перихолангитом. Следует учитывать, что в 25% случаев перекреста регистрируется воспалительное заболевание кишечника.

Синдром перекреста АИГ/ПСХ следует подозревать у взрослых с диагнозом АИГ, имеющих слабый терапевтический ответ на стероиды, холестаз, гистологическое поражение желчных путей, отстутствие АМА и сопутствующее воспаление кишечника.

В исследовании A Floreani были предложены диагностические критерии, позволяющие верифицировать перекрест АИГ/ПСХ у 17% больных ПСХ:
 

• верифицированный диагноз ПСХ с помощью ЭРХГ или МРТ-холангиографии;
• признаки АИГ (по шкале диагностики АИГ более 15 баллов; выявление антинуклеарных антител или антител к гладкой мускулатуре в титре 1:40 и более);
• обнаружение ступенчатых некрозов, лимфоцитарных розеток, умеренного или выраженного перипортального или перисептального воспаления.

В дифференциальной диагностике АИГ и АИГ/ПСХ перекреста значение имеет повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке и соотношение выраженности холестаза и цитолиза. В случае АИГ с синдромом холестаза соотношение щелочной фосфатазы и аспартатаминотрансферазы (АСТ), как правило, не превышает 1,5.

Тактика ведения пациентов с синдромом перекреста

Тактика ведения пациентов с синдромом перекреста

Из-за отсутствия проверенных критериев и небольшого количества клинических испытаний, проведенных у пациентов, проходящих терапию перекреста, лечение носит эмпирический характер, основанный на данных, экстраполированных на первичные аутоиммунные заболевания печени и подтвержденные ретроспективными исследованиями и сериями случаев.

Терапия перекреста АИГ/ПБЦ, согласно руководствам Европейской ассоциации по исследованию печени EASL и IAIHG, базируется на применении иммунодепрессантов (кортикостероидов/азатиоприна). Иммунодепрессанты показаны и при перекресте АИГ/ПСХ. Доказано, что их назначение ассоциировано со снижением уровня трансаминаз (то есть активности патологического процесса) и уменьшением выраженности признаком мезенхимально-воспалительного синдрома (СОЭ, уровня гамма-глобулинов, титра аутоантител).

Важным компонентом терапии перекреста в гепатологии является и урсодезоксихолевая кислота, которая может даже рассматриваться в качестве препарата выбора при АИГ/ПСХ. Среди многочисленных патогенетических механизмов УДХК наиболее важным представляются холеретический, иммуномодулирующий и недавно открытый антиапоптотический эффекты.

Интерес представляют и комбинированные гепатопротекторы, содержащие наряду с УДХК компонент, который обладает выраженными противовоспалительными свойствами, – глицирризиновую кислоту, такие как Фосфоглив® УРСО. Глицирризиновая кислота продемонстрировала активность в качестве также антифибротического агента за счет влияния на толл-подобный рецептор TLR4 и каспазу-3. Она подавляет экспрессию гена коллагена 1-го типа и стимулирует натуральные киллеры, что обеспечивает ингибирование синтеза коллагена звездчатыми клетками и уничтожение активированных звездчатых клеток. Кроме того, глицирризиновая кислота угнетает выработку ИЛ-1, ИЛ-6, фактора некроза опухоли альфа, связывает свободные кислородные радикалы.

Комплексный состав Фосфоглив® УРСО позволяет влиять на разные этапы патогенеза заболеваний печени, в том числе синдромов перекреста, имеющих многоступенчатый, сложный механизм. По некоторым оценкам, комбинация УДХК и глицирризиновой кислоты обладает потенциально более высокой активностью по сравнению с монопрепаратами, что подтверждает важность наличия такого препарата в арсенале клинициста.