Химиотерапии принадлежит ведущее место в лечении различных онкологических заболеваний. Препараты, в основе действия которых лежит цитотоксичность, неизбежно приводят к негативным последствиям, и к числу самых распространенных побочных эффектов относится гепатотоксичность.
Подготовка печени к химиотерапии злокачественных новообразований
- Гастроэнтерологи
- Терапевты
Лекарственное поражение печени — актуальная проблема онкологии
Химиотерапевтические препараты уничтожают как опухолевые, так и нормальные клетки, которые способны к быстрому делению, в частности, клетки костного мозга, слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечного тракта, волосяных фолликулов. Кроме того, токсические метаболиты химиопрепаратов могут повреждать клетки печени, в которых осуществляется активация и распад большинства противоопухолевых препаратов.
Гепатотоксические эффекты химиопрепаратов регистрируются в 14,3–100% случаев химиотерапии. Такая существенная вариабельность может быть обусловлена отличиями как в эффекте цитостатиков, так и в критериях выявления гепатотоксичности. Определенные сложности в определении этиологического фактора, связанного с поражением печени, вносят сопутствующая терапия у онкологических пациентов, иммуносупрессия, возможное инфицирование вирусами гепатита, коморбидные заболевания. К факторам гепатотоксичности, характерным для онкологических пациентов, следует также отнести лучевую терапию, операционный стресс.
Следует отметить, что проблема гепатотоксичности в онкологии стала особенно актуальной с появлением новых высокоэффективных антибластомных препаратов, а также с введением в практику высокодозной химиотерапии. В то же время при поддерживающей химиотерапии невысокими дозами цитостатиков гепатотоксические эффекты нередко не проявляются клинически, с чем связано длительное латентное бессимптомное течение, которое может подтверждаться лишь изолированным повышением активности трансаминаз. В связи с этим поражение печени нередко выявляется лишь при углубленном обследовании и в отдаленные сроки.
Факторы риска поражения печени при химиотерапии
Необходимо отметить ряд факторов, которые увеличивают вероятность гепатотоксичности цитотоксических препаратов. Среди них:
- нарушение функции печени до начала противоопухолевого лечения; так, снижение синтеза альбумина в печени связано с увеличением свободной фракции многих лекарственных препаратов и, как следствие, повышением их токсичности;
- женский пол — по неустановленным причинам лекарственные поражения печени встречаются у женщин чаще, чем у мужчин;
- пожилой возраст — у пожилых пациентов снижается клиренс лекарственных препаратов, которые подвергаются биотрансформации в первой фазе, что, по всей вероятности, обусловлено снижением активности Р-450;
- генетический полиморфизм ферментов биотрансформации;
- алкоголизм, курение;
- полипрагмазия;
- ожирение.
Механизм поражения печени при приеме цитостатиков
Известно, что основную роль в метаболизме лекарственных веществ играют монооксигеназы, которые выполняют активирующую и детоксицирующую функции. Они же участвуют и в метаболизме химиопрепаратов, которые, в свою очередь, будучи низкоселективными, повреждают печеночные клетки и снижают активность монооксигеназ. В результате образуется порочный круг, результатом которого становится повышение токсичности цитостатиков. Так вследствие нарушения функции гепатоцитов в плазме увеличивается концентрация препарата, что и усиливает его токсическое действие. Особо опасен этот эффект «обратной связи» при использовании цитостатических средств, которые выделяются с желчью.
Прямая гепатотоксичность цитостатиков может быть осуществлена за счет реализации сразу нескольких механизмов:
- непосредственная индукция апоптоза;
- митохондриальная дисфункция;
- нарушение кальциевого обмена в клетке, увеличение внутриклеточной концентрации ионов кальция, приводящее к разрыву клеточной стенки и ее лизису.
Важное место в развитии гепатотоксического эффекта химиопрепаратов принадлежит активации перекисного окисления липидов, снижению антиоксидантной защиты и повышению активности лизосомальных ферментов. Изменения в антиоксидантной системе связаны с накоплением высокотоксичных продуктов, как правило, метаболитов в реакциях первой фазы, приводящих к усилению перекисного окисления липидов в гепатоцитах. Еще одним медиатором деструкции клеточных мембран наряду с гидроксильным радикалом является потенциально токсичный оксид азота, который при взаимодействии с супероксидным анионом образует пероксинитрит, способный продуцировать высокореакционные гидроксильные радикалы, что приводит к дальнейшему развитию оксидативного стресса.
Кроме того, гепатотоксичность может развиваться по идиосинкразическому пути. В таких случаях она бывает обусловлена либо иммуноопосредованными реакциями на лекарственный препарат, либо врожденным дефектом одного или нескольких ферментов, участвующих в метаболизме субстанции.
Типы поражения печени на фоне приема цитостатиков и клиническая картина
По преобладающему лабораторному синдрому поражения печени на фоне приема лекарственных препаратов принято подразделять на три типа:
- Гепатоцеллюлярный тип (уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) > 2 норм и коэффициент АЛТ/щелочная фосфатаза (ЩФ) > 5).
- Холестатический тип (уровень ЩФ > 2 норм и коэффициент АЛТ/ЩФ < 2).
- Смешанный тип (наиболее частый; уровень АСТ и ЩФ > 2 норм, коэффициент АЛТ/ЩФ 2–5).
Проявления гепатотоксичности лекарственных препаратов очень вариабельны. Они могут наблюдаться как с первых дней приема цитостатиков, так и спустя несколько месяцев после начала химиотерапии. Латентный период, прежде всего, зависит от патогенетического механизма, который лежит в основе процесса. Так, при гепатотоксичности, обусловленной поражением гепатоцитов, симптомы могут проявляться уже на второй день лечения, а при идиосинкразических реакциях, как правило, латентный период длится несколько недель или месяцев.
Клиническая картина поражения печени также очень разнообразна — от практически бессимптомных форм с незначительным повышением уровня трансаминаз, спонтанно регрессирующих даже на фоне приема препарата, до развития фульминантного гепатита.
При холестатическом варианте поражения печени пациентов тревожит кожный зуд, тошнота, стеаторея. Регистрируется гепатомегалия и выраженная желтуха. А вот для гепатоцеллюлярного типа характерны слабость, фебрильная лихорадка, озноб, анорексия, тошнота и рвота. В более поздний период может возникать желтушность кожных покровов и слизистых оболочек, потемнение мочи, увеличение размеров печени и ее болезненность.
Профилактика и лечение поражений печени при химиотерапии
Несмотря на высокую актуальность проблемы гепатотоксичности лекарственных препаратов, в том числе цитостатиков, на сегодняшний день не разработаны рекомендации по ведению пациентов с лекарственным поражением печени, и клиницисты вынуждены действовать эмпирическим путем. Очевидно, что наиболее эффективной лечебной мерой является отмена препарата, вызвавшего повреждение печени. Однако в онкологии такой подход далеко не всегда оправдан. В этих условиях целесообразно включение в схему лечения симптоматических препаратов, проявляющих гепатопротекторный эффект, с учетом этиологического фактора. Этиологически и патогенетически обоснованным при гепатоцеллюлярном поражении печени может быть назначение гепатопротекторов с антиоксидантной активностью, таких как препарат Фосфоглив®. Он содержит два активных вещества, действующих на разные патогенетические звенья поражения печени, — глицирризиновую кислоту и фосфатидилхолин.
Глицирризиновая кислота обладает противовоспалительными свойствами, а также проявляет антиоксидантный эффект; доказана ее способность связывать свободные радикалы, повышать уровень глутатиона в клетках печени, подавлять синтез оксида азота и выработку высокореактивных форм и соединений кислорода; кроме того, глицирризиновая кислота угнетает некроз и апоптоз гепатоцитов и оказывает стабилизирующее влияние на проницаемость мембран.
Фосфатидилхолин является основным структурным компонентом клеточных и внутриклеточных мембран, способен восстанавливать структуру и функцию последних при повреждении.
Немаловажно, что активность Фосфоглив® при лекарственных поражениях печени подтверждена в клинических исследованиях. Так, доказано, что препарат обеспечивает нормализацию биохимических показателей крови при терапии потенциально гепатотоксичным препаратом метотрексатом, а также приводит к улучшению объективных данных, лабораторных показателей АЛТ и аспартатаминотрансферазы, холестерина, снижает явления лекарственного поражения печени при включении в схему химиотерапии легких. Примечательно, что как у пациентов, получающих метотрексат, так и у участников, принимающих химиотерапию, не проводили отмену препарата, связанного с повреждением печени, что дает основания предполагать целесообразность включения Фосфоглив® в схему лечения наряду с потенциально гепатотоксичным лекарственным средством.
В статье использованы следующие материалы:
- Казюлин А. Н., Вельшер Л. З., Королева И. А. Проблемы гепатотоксичности при проведении противоопухолевой химиотерапии рака молочной железы и методы ее коррекции //Фарматека, 2010. Т. 17. № 211. С. 82-90.
- Zorzi D, Laurent A, Pawlik TM, et al. Chemotherapy-associated hepatotoxicity and surgery for colorectal liver metastases //Br JSurg. 2007; 94 (3): 274–286.
- Ермолаева Л.А. Гепатотоксичность противоопухолевых препаратов растительного происхождения паклитаксела и этопозида и ее фармакологическая коррекция. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Томск, 2008.
- Floyd J, Mirza I, Sachs B, et al. Hepatotoxicity of chemotherapy //Semin Oncol. 2006; 33 (1): 50–67.
- Ватутин Н. Т. и др. Гепатотоксичность противоопухолевых препаратов: современное состояние проблемы //Российский онкологический журнал, 2016. Т. 21. № 6. С. 325–333.
- Aithal P.G., Day C.P. The natural history of histologically proved drug induced liver disease // Gut. 1999; 44(5): 731–735.
- Larrey D. Drug-induced liver diseases //J. Hepatol. 2000; 32 (1 Suppl.): 77–88.
- Phillips K.A., Veenstra D.L., Oren E., Lee J. K., Sadee W. Potential role of pharmacogenomics in reducing adverse drug reactions: a systematic review //J. A. M. A. 2001; 286 (18): 2270–2279.
- Оковитый С. В. и др. Гепатопротекторные свойства глицирризиновой кислоты //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2020. № 12. С. 96-108.
- Денисова Е. В. и др. Патологии гепатобилиарной системы у больных псориазом //Эффективная фармакотерапия, 2018. № 21. С. 18-23.
- Новикова Т. И., Новиков В. С. Опыт применения препарата "Фосфоглив" в терапии поражения печени на фоне химиотерапии легких //Туберкулез и болезни легких, 2011. Т. 88. № 5. С. 76-76.
Вам может быть интересно
Лейкозы и маски, под которыми они могут протекать
Актуальное
Лейкозы — это тяжелые гематологические заболевания, которые могут возникать у людей различных возрастов.
Читать статьюГепатотоксичность в дерматологической практике: метотрексат
Актуальное
Метотрексат – антиметаболит фолиевой кислоты, подавляющий синтез, репарацию и клеточную репликацию ДНК, широко используемый препарат для лечения псориаза в качестве болезнь-модифицирующего средства.
Читать статьюТерапия функционального билиарного расстройства сфинктера Одди после холецистэктомии
Актуальное
Только в России каждый год проводится от 250 до 300 тысяч холецистэктомий – одного из основных методов лечения желчнокаменной болезни, которая регистрируется у 10–15% популяции.
Читать статьюБилиарные осложнения после резекции печени
Актуальное
Достижения хирургии печени и желчных протоков за последние несколько десятилетий позволили значительно уменьшить летальность при резекции печени.
Читать статьюРецидив рака молочной железы: причины и факторы риска
Актуальное
В случае рака молочной железы рецидив метастазирования может произойти через длительный промежуток времени. При этом понимание механизма рецидивирования позволит увеличить продолжительность жизни пациентов.
Читать статьюАлкоголь и онкологические заболевания
Переводы
Опубликованы данные о влиянии потребления алкоголя на заболеваемость отдельными видами рака.
Читать статью“Маски” билиарной патологии: от кардиальной к тиреотоксической
Актуальное
Течение заболеваний желчевыводящей системы далеко не всегда имеет классическую клиническую картину.
Читать статьюПостковидный синдром в дерматологии
Актуальное
Постковидный синдром описывает признаки, которые развиваются в течение или после заболевания COVID-19, продолжаются более 12 недель и не имеют альтернативного диагноза.
Читать статьюСтатины могут играть роль в профилактике рака
Актуальное
Новое исследование Университета Гонконга подтверждает идею о том, что статины могут играть роль в профилактике рака.
Читать статьюПсориаз средней степени тяжести: в фокусе – качество жизни
Актуальное
У пациентов с псориазом риск развития неалкогольной жировой болезни печени увеличивается до 48-59%. Поэтому комбинированная терапия должна включать гепатопротекторы. Рассказываем о препарате, который показал высокую эффективность в ряде исследований.
Читать статьюГастроэнтерологические аспекты метаболического синдрома
Актуальное
Метаболический синдром (МС) регистрируют примерно у 20 % населения, а у людей с неправильным питанием, вредными привычками и малоактивным образом жизни частота встречаемости МС может быть выше 50%.
Читать статьюМАЖБП: возрастные особенности фенотипов
Актуальное
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – одно из самых распространенных заболеваний на планете, которым страдает 24% популяции.
Читать статью
Комментарии: 0
или
Зарегистрироватьсячтобы оставить комментарий.