Подготовка печени к химиотерапии злокачественных новообразований

Химиотерапии принадлежит ведущее место в лечении различных онкологических заболеваний. Препараты, в основе действия которых лежит цитотоксичность, неизбежно приводят к негативным последствиям, и к числу самых распространенных побочных эффектов относится гепатотоксичность.

Лекарственное поражение печени — актуальная проблема онкологии

Лекарственное поражение печени — актуальная проблема онкологии

Химиотерапевтические препараты уничтожают как опухолевые, так и нормальные клетки, которые способны к быстрому делению, в частности, клетки костного мозга, слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечного тракта, волосяных фолликулов. Кроме того, токсические метаболиты химиопрепаратов могут повреждать клетки печени, в которых осуществляется активация и распад большинства противоопухолевых препаратов.

Гепатотоксические эффекты химиопрепаратов регистрируются в 14,3–100% случаев химиотерапии. Такая существенная вариабельность может быть обусловлена отличиями как в эффекте цитостатиков, так и в критериях выявления гепатотоксичности. Определенные сложности в определении этиологического фактора, связанного с поражением печени, вносят сопутствующая терапия у онкологических пациентов, иммуносупрессия, возможное инфицирование вирусами гепатита, коморбидные заболевания. К факторам гепатотоксичности, характерным для онкологических пациентов, следует также отнести лучевую терапию, операционный стресс.

Следует отметить, что проблема гепатотоксичности в онкологии стала особенно актуальной с появлением новых высокоэффективных антибластомных препаратов, а также с введением в практику высокодозной химиотерапии. В то же время при поддерживающей химиотерапии невысокими дозами цитостатиков гепатотоксические эффекты нередко не проявляются клинически, с чем связано длительное латентное бессимптомное течение, которое может подтверждаться лишь изолированным повышением активности трансаминаз. В связи с этим поражение печени нередко выявляется лишь при углубленном обследовании и в отдаленные сроки.

Факторы риска поражения печени при химиотерапии

Факторы риска поражения печени при химиотерапии

Необходимо отметить ряд факторов, которые увеличивают вероятность гепатотоксичности цитотоксических препаратов. Среди них:

  • нарушение функции печени до начала противоопухолевого лечения; так, снижение синтеза альбумина в печени связано с увеличением свободной фракции многих лекарственных препаратов и, как следствие, повышением их токсичности;
  • женский пол — по неустановленным причинам лекарственные поражения печени встречаются у женщин чаще, чем у мужчин;
  • пожилой возраст — у пожилых пациентов снижается клиренс лекарственных препаратов, которые подвергаются биотрансформации в первой фазе, что, по всей вероятности, обусловлено снижением активности Р-450;
  • генетический полиморфизм ферментов биотрансформации;
  • алкоголизм, курение;
  • полипрагмазия;
  • ожирение.

Механизм поражения печени при приеме цитостатиков

Механизм поражения печени при приеме цитостатиков

Известно, что основную роль в метаболизме лекарственных веществ играют монооксигеназы, которые выполняют активирующую и детоксицирующую функции. Они же участвуют и в метаболизме химиопрепаратов, которые, в свою очередь, будучи низкоселективными, повреждают печеночные клетки и снижают активность монооксигеназ. В результате образуется порочный круг, результатом которого становится повышение токсичности цитостатиков. Так вследствие нарушения функции гепатоцитов в плазме увеличивается концентрация препарата, что и усиливает его токсическое действие. Особо опасен этот эффект «обратной связи» при использовании цитостатических средств, которые выделяются с желчью.

Прямая гепатотоксичность цитостатиков может быть осуществлена за счет реализации сразу нескольких механизмов:

  • непосредственная индукция апоптоза;
  • митохондриальная дисфункция;
  • нарушение кальциевого обмена в клетке, увеличение внутриклеточной концентрации ионов кальция, приводящее к разрыву клеточной стенки и ее лизису.

Важное место в развитии гепатотоксического эффекта химиопрепаратов принадлежит активации перекисного окисления липидов, снижению антиоксидантной защиты и повышению активности лизосомальных ферментов. Изменения в антиоксидантной системе связаны с накоплением высокотоксичных продуктов, как правило, метаболитов в реакциях первой фазы, приводящих к усилению перекисного окисления липидов в гепатоцитах. Еще одним медиатором деструкции клеточных мембран наряду с гидроксильным радикалом является потенциально токсичный оксид азота, который при взаимодействии с супероксидным анионом образует пероксинитрит, способный продуцировать высокореакционные гидроксильные радикалы, что приводит к дальнейшему развитию оксидативного стресса.

Кроме того, гепатотоксичность может развиваться по идиосинкразическому пути. В таких случаях она бывает обусловлена либо иммуноопосредованными реакциями на лекарственный препарат, либо врожденным дефектом одного или нескольких ферментов, участвующих в метаболизме субстанции.

Типы поражения печени на фоне приема цитостатиков и клиническая картина

Типы поражения печени на фоне приема цитостатиков и клиническая картина

По преобладающему лабораторному синдрому поражения печени на фоне приема лекарственных препаратов принято подразделять на три типа:

  1. Гепатоцеллюлярный тип (уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) > 2 норм и коэффициент АЛТ/щелочная фосфатаза (ЩФ) > 5).
  2. Холестатический тип (уровень ЩФ > 2 норм и коэффициент АЛТ/ЩФ < 2).
  3. Смешанный тип (наиболее частый; уровень АСТ и ЩФ > 2 норм, коэффициент АЛТ/ЩФ 2–5).

Проявления гепатотоксичности лекарственных препаратов очень вариабельны. Они могут наблюдаться как с первых дней приема цитостатиков, так и спустя несколько месяцев после начала химиотерапии. Латентный период, прежде всего, зависит от патогенетического механизма, который лежит в основе процесса. Так, при гепатотоксичности, обусловленной поражением гепатоцитов, симптомы могут проявляться уже на второй день лечения, а при идиосинкразических реакциях, как правило, латентный период длится несколько недель или месяцев.

Клиническая картина поражения печени также очень разнообразна — от практически бессимптомных форм с незначительным повышением уровня трансаминаз, спонтанно регрессирующих даже на фоне приема препарата, до развития фульминантного гепатита.

При холестатическом варианте поражения печени пациентов тревожит кожный зуд, тошнота, стеаторея. Регистрируется гепатомегалия и выраженная желтуха. А вот для гепатоцеллюлярного типа характерны слабость, фебрильная лихорадка, озноб, анорексия, тошнота и рвота. В более поздний период может возникать желтушность кожных покровов и слизистых оболочек, потемнение мочи, увеличение размеров печени и ее болезненность.

Профилактика и лечение поражений печени при химиотерапии

Профилактика и лечение поражений печени при химиотерапии

Несмотря на высокую актуальность проблемы гепатотоксичности лекарственных препаратов, в том числе цитостатиков, на сегодняшний день не разработаны рекомендации по ведению пациентов с лекарственным поражением печени, и клиницисты вынуждены действовать эмпирическим путем. Очевидно, что наиболее эффективной лечебной мерой является отмена препарата, вызвавшего повреждение печени. Однако в онкологии такой подход далеко не всегда оправдан. В этих условиях целесообразно включение в схему лечения симптоматических препаратов, проявляющих гепатопротекторный эффект, с учетом этиологического фактора. Этиологически и патогенетически обоснованным при гепатоцеллюлярном поражении печени может быть назначение гепатопротекторов с антиоксидантной активностью, таких как препарат Фосфоглив®. Он содержит два активных вещества, действующих на разные патогенетические звенья поражения печени, — глицирризиновую кислоту и фосфатидилхолин.

Глицирризиновая кислота обладает противовоспалительными свойствами, а также проявляет антиоксидантный эффект; доказана ее способность связывать свободные радикалы, повышать уровень глутатиона в клетках печени, подавлять синтез оксида азота и выработку высокореактивных форм и соединений кислорода; кроме того, глицирризиновая кислота угнетает некроз и апоптоз гепатоцитов и оказывает стабилизирующее влияние на проницаемость мембран.

Фосфатидилхолин является основным структурным компонентом клеточных и внутриклеточных мембран, способен восстанавливать структуру и функцию последних при повреждении.

Немаловажно, что активность Фосфоглив® при лекарственных поражениях печени подтверждена в клинических исследованиях. Так, доказано, что препарат обеспечивает нормализацию биохимических показателей крови при терапии потенциально гепатотоксичным препаратом метотрексатом, а также приводит к улучшению объективных данных, лабораторных показателей АЛТ и аспартатаминотрансферазы, холестерина, снижает явления лекарственного поражения печени при включении в схему химиотерапии легких. Примечательно, что как у пациентов, получающих метотрексат, так и у участников, принимающих химиотерапию, не проводили отмену препарата, связанного с повреждением печени, что дает основания предполагать целесообразность включения Фосфоглив® в схему лечения наряду с потенциально гепатотоксичным лекарственным средством.

 

В статье использованы следующие материалы:

  1. Казюлин А. Н., Вельшер Л. З., Королева И. А. Проблемы гепатотоксичности при проведении противоопухолевой химиотерапии рака молочной железы и методы ее коррекции //Фарматека, 2010. Т. 17. № 211. С. 82-90.
  2. Zorzi D, Laurent A, Pawlik TM, et al. Chemotherapy-associated hepatotoxicity and surgery for colorectal liver metastases //Br JSurg. 2007; 94 (3): 274–286.
  3. Ермолаева Л.А. Гепатотоксичность противоопухолевых препаратов растительного происхождения паклитаксела и этопозида и ее фармакологическая коррекция. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Томск, 2008.
  4. Floyd J, Mirza I, Sachs B, et al. Hepatotoxicity of chemotherapy //Semin Oncol. 2006; 33 (1): 50–67.
  5. Ватутин Н. Т. и др. Гепатотоксичность противоопухолевых препаратов: современное состояние проблемы //Российский онкологический журнал, 2016. Т. 21. № 6. С. 325–333.
  6. Aithal P.G., Day C.P. The natural history of histologically proved drug induced liver disease // Gut. 1999; 44(5): 731–735.
  7. Larrey D. Drug-induced liver diseases //J. Hepatol. 2000; 32 (1 Suppl.): 77–88.
  8. Phillips K.A., Veenstra D.L., Oren E., Lee J. K., Sadee W. Potential role of pharmacogenomics in reducing adverse drug reactions: a systematic review //J. A. M. A. 2001; 286 (18): 2270–2279.
  9. Оковитый С. В. и др. Гепатопротекторные свойства глицирризиновой кислоты //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2020. № 12. С. 96-108.
  10. Денисова Е. В. и др. Патологии гепатобилиарной системы у больных псориазом //Эффективная фармакотерапия, 2018. № 21. С. 18-23.
  11. Новикова Т. И., Новиков В. С. Опыт применения препарата "Фосфоглив" в терапии поражения печени на фоне химиотерапии легких //Туберкулез и болезни легких, 2011. Т. 88. № 5. С. 76-76.

Вам может быть интересно

Гепатопротекторы в терапии бронхиальной астмы

Актуальное

Бронхиальная астма (БА) — широко распространенное аллергическое заболевание дыхательных путей, им страдает около 3% женщин и 5% мужчин в России.

Читать статью

Чем болеют и от чего умирают: самые распространенные заболевания в России

Актуальное

Мы выяснили, какими заболеваниями чаще всего страдают люди в России и от чего умирают.

Читать статью

Почему дерматологи переживают по поводу климатических изменений

Актуальное

Обзор последствий изменений климата для кожи, представленный на апрельской онлайн конференции Американской Ассоциации дерматологов.

Читать статью

Лейкозы и маски, под которыми они могут протекать

Актуальное

Лейкозы — это тяжелые гематологические заболевания, которые могут возникать у людей различных возрастов.

Читать статью

Смертность от меланомы снижается, несмотря на рост заболеваемости

Актуальное

Благодаря внедрению новых методов лечения и развитию методов диагностики смертность от меланомы снижается.

Читать статью

Статины могут играть роль в профилактике рака

Актуальное

Новое исследование Университета Гонконга подтверждает идею о том, что статины могут играть роль в профилактике рака.

Читать статью

Новый индекс может помочь определить риск рака, связанного с ожирением

Актуальное

На Европейском конгрессе по ожирению (ECO) представили новое исследование, в котором авторы ввели новый индекс для измерения риска рака, связанного с ожирением.

Читать статью

Частота употребления алкоголя или количество выпитого: что является наиболее важной причиной развития онкологии желудочно-кишечного тракта?

Актуальное

Алкоголь — психоактивная субстанция, причина зависимости и многих заболеваний. В тексте на основе недавнего исследования разбираемся, какую роль в развитии онкологических заболеваний ЖКТ играет алкоголь.

Читать статью

Холестатические лекарственные поражения печени

Актуальное

Гепатотоксичность лекарств — частая причина повреждения печени. Лекарственные поражения печени (ЛПП) составляют около 10 % от всех побочных реакций при приеме фармакологических препаратов.

Читать статью

Безглютеновая диета помогает снизить риск рака при целиакии

Актуальное

Риск развития онкологической патологии снижается в течение года соблюдения безглютеновой диеты при целиакии.

Читать статью

Рак легких - кого следует отправлять на скрининг?

Будни врача

Как не пропустить пациента с раком легких. Практические советы по отбору пациентов для скрининга.

Читать статью

Новые данные о взаимосвязи COVID-19 и рака легкого: пол и национальность пациентов, выживаемость и диагностика

Переводы

В авторитетных научных журналах продолжают появляться исследования о взаимосвязи COVID-19 и других заболеваний.

Читать статью

Комментарии: 0

или

чтобы оставить комментарий.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ

Информация на сайте предназначена исключительно для медицинских работников.

Подтвердите, пожалуйста, являетесь ли Вы медицинским работником.

Если Вы не являетесь медицинским работником, пожалуйста, покиньте данный раздел сайта.


СОГЛАШЕНИЕ О ПОЛУЧЕНИИ ИНФОРМАЦИИ О РЕЦЕПТУРНЫХ ПРЕПАРАТАХ

1.На сайте представлена информация о рецептурных препаратах, их свойствах, способах применения и возможных противопоказаниях исключительно специалистам здравоохранения (лицам, имеющим высшее или среднее специальное медицинское образование).

2.Если Вы являетесь специалистом здравоохранения и хотите получить информацию с данного раздела сайта, Вам необходимо подтвердить ваш статус специалиста здравоохранения.

3.В случае если Вы не являетесь специалистом здравоохранения, но в нарушение настоящих условий подписываете данное соглашение, сайт Компании не несет ответственности за возможные отрицательные последствия, возникшие в результате самостоятельного использования Вами информации с сайта, без предварительной консультации со специалистом. Вы делаете это самостоятельно и осознанно, понимая, что применение рецептурных препаратов возможно только после предварительной консультации со специалистом здравоохранения.

4.Информация о рецептурных препаратах, представленная на данном разделе сайте, предназначена исключительно для ознакомления с препаратами и не является руководством для самостоятельной диагностики или лечения, и не служит в качестве медицинских советов или рекомендаций. Сайт не несет ответственности за возможный ущерб, нанесенный Вашему здоровью в случае самовольного лечения, проводимого на основании применения рецептурных препаратов (без предварительной консультации со специалистом). Настоящим я подтверждаю, что являюсь специалистом здравоохранения и подтверждаю своё согласие с тем, что применение рецептурных препаратов возможно только после предварительной консультации со специалистом.


Мы собираем и обрабатываем пользовательские данные, в том числе файлы cookies для оптимизации сайта и подбора для Вас релевантного контента. Нажав «Принять» или оставаясь на сайте, Вы разрешаете их использование. Подробнее: Политика конфиденциальности.

Принять