Подготовка печени к химиотерапии злокачественных новообразований

Лекарственное поражение печени — актуальная проблема онкологии

Химиотерапевтические препараты уничтожают как опухолевые, так и нормальные клетки, которые способны к быстрому делению, в частности, клетки костного мозга, слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечного тракта, волосяных фолликулов. Кроме того, токсические метаболиты химиопрепаратов могут повреждать клетки печени, в которых осуществляется активация и распад большинства противоопухолевых препаратов.

Гепатотоксические эффекты химиопрепаратов регистрируются в 14,3–100% случаев химиотерапии. Такая существенная вариабельность может быть обусловлена отличиями как в эффекте цитостатиков, так и в критериях выявления гепатотоксичности. Определенные сложности в определении этиологического фактора, связанного с поражением печени, вносят сопутствующая терапия у онкологических пациентов, иммуносупрессия, возможное инфицирование вирусами гепатита, коморбидные заболевания. К факторам гепатотоксичности, характерным для онкологических пациентов, следует также отнести лучевую терапию, операционный стресс.

Следует отметить, что проблема гепатотоксичности в онкологии стала особенно актуальной с появлением новых высокоэффективных антибластомных препаратов, а также с введением в практику высокодозной химиотерапии. В то же время при поддерживающей химиотерапии невысокими дозами цитостатиков гепатотоксические эффекты нередко не проявляются клинически, с чем связано длительное латентное бессимптомное течение, которое может подтверждаться лишь изолированным повышением активности трансаминаз. В связи с этим поражение печени нередко выявляется лишь при углубленном обследовании и в отдаленные сроки.

Факторы риска поражения печени при химиотерапии

Необходимо отметить ряд факторов, которые увеличивают вероятность гепатотоксичности цитотоксических препаратов. Среди них:

• нарушение функции печени до начала противоопухолевого лечения; так, снижение синтеза альбумина в печени связано с увеличением свободной фракции многих лекарственных препаратов и, как следствие, повышением их токсичности;
• женский пол — по неустановленным причинам лекарственные поражения печени встречаются у женщин чаще, чем у мужчин;
• пожилой возраст — у пожилых пациентов снижается клиренс лекарственных препаратов, которые подвергаются биотрансформации в первой фазе, что, по всей вероятности, обусловлено снижением активности Р-450;
• генетический полиморфизм ферментов биотрансформации;
• алкоголизм, курение;
• полипрагмазия;
• ожирение.

Механизм поражения печени при приеме цитостатиков

Известно, что основную роль в метаболизме лекарственных веществ играют монооксигеназы, которые выполняют активирующую и детоксицирующую функции. Они же участвуют и в метаболизме химиопрепаратов, которые, в свою очередь, будучи низкоселективными, повреждают печеночные клетки и снижают активность монооксигеназ. В результате образуется порочный круг, результатом которого становится повышение токсичности цитостатиков. Так вследствие нарушения функции гепатоцитов в плазме увеличивается концентрация препарата, что и усиливает его токсическое действие. Особо опасен этот эффект «обратной связи» при использовании цитостатических средств, которые выделяются с желчью.

Прямая гепатотоксичность цитостатиков может быть осуществлена за счет реализации сразу нескольких механизмов:

• непосредственная индукция апоптоза;
• митохондриальная дисфункция;
• нарушение кальциевого обмена в клетке, увеличение внутриклеточной концентрации ионов кальция, приводящее к разрыву клеточной стенки и ее лизису.

Важное место в развитии гепатотоксического эффекта химиопрепаратов принадлежит активации перекисного окисления липидов, снижению антиоксидантной защиты и повышению активности лизосомальных ферментов. Изменения в антиоксидантной системе связаны с накоплением высокотоксичных продуктов, как правило, метаболитов в реакциях первой фазы, приводящих к усилению перекисного окисления липидов в гепатоцитах. Еще одним медиатором деструкции клеточных мембран наряду с гидроксильным радикалом является потенциально токсичный оксид азота, который при взаимодействии с супероксидным анионом образует пероксинитрит, способный продуцировать высокореакционные гидроксильные радикалы, что приводит к дальнейшему развитию оксидативного стресса.

Кроме того, гепатотоксичность может развиваться по идиосинкразическому пути. В таких случаях она бывает обусловлена либо иммуноопосредованными реакциями на лекарственный препарат, либо врожденным дефектом одного или нескольких ферментов, участвующих в метаболизме субстанции.

Типы поражения печени на фоне приема цитостатиков и клиническая картина

По преобладающему лабораторному синдрому поражения печени на фоне приема лекарственных препаратов принято подразделять на три типа:

1. Гепатоцеллюлярный тип (уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) > 2 норм и коэффициент АЛТ/щелочная фосфатаза (ЩФ) > 5).
2. Холестатический тип (уровень ЩФ > 2 норм и коэффициент АЛТ/ЩФ < 2).
3. Смешанный тип (наиболее частый; уровень АСТ и ЩФ > 2 норм, коэффициент АЛТ/ЩФ 2–5).

Проявления гепатотоксичности лекарственных препаратов очень вариабельны. Они могут наблюдаться как с первых дней приема цитостатиков, так и спустя несколько месяцев после начала химиотерапии. Латентный период, прежде всего, зависит от патогенетического механизма, который лежит в основе процесса. Так, при гепатотоксичности, обусловленной поражением гепатоцитов, симптомы могут проявляться уже на второй день лечения, а при идиосинкразических реакциях, как правило, латентный период длится несколько недель или месяцев.

Клиническая картина поражения печени также очень разнообразна — от практически бессимптомных форм с незначительным повышением уровня трансаминаз, спонтанно регрессирующих даже на фоне приема препарата, до развития фульминантного гепатита.

При холестатическом варианте поражения печени пациентов тревожит кожный зуд, тошнота, стеаторея. Регистрируется гепатомегалия и выраженная желтуха. А вот для гепатоцеллюлярного типа характерны слабость, фебрильная лихорадка, озноб, анорексия, тошнота и рвота. В более поздний период может возникать желтушность кожных покровов и слизистых оболочек, потемнение мочи, увеличение размеров печени и ее болезненность.

Профилактика и лечение поражений печени при химиотерапии

Несмотря на высокую актуальность проблемы гепатотоксичности лекарственных препаратов, в том числе цитостатиков, на сегодняшний день не разработаны рекомендации по ведению пациентов с лекарственным поражением печени, и клиницисты вынуждены действовать эмпирическим путем. Очевидно, что наиболее эффективной лечебной мерой является отмена препарата, вызвавшего повреждение печени. Однако в онкологии такой подход далеко не всегда оправдан. В этих условиях целесообразно включение в схему лечения симптоматических препаратов, проявляющих гепатопротекторный эффект, с учетом этиологического фактора. Этиологически и патогенетически обоснованным при гепатоцеллюлярном поражении печени может быть назначение гепатопротекторов с антиоксидантной активностью, таких как препарат Фосфоглив^®. Он содержит два активных вещества, действующих на разные патогенетические звенья поражения печени, — глицирризиновую кислоту и фосфатидилхолин.

Глицирризиновая кислота обладает противовоспалительными свойствами, а также проявляет антиоксидантный эффект; доказана ее способность связывать свободные радикалы, повышать уровень глутатиона в клетках печени, подавлять синтез оксида азота и выработку высокореактивных форм и соединений кислорода; кроме того, глицирризиновая кислота угнетает некроз и апоптоз гепатоцитов и оказывает стабилизирующее влияние на проницаемость мембран.

Фосфатидилхолин является основным структурным компонентом клеточных и внутриклеточных мембран, способен восстанавливать структуру и функцию последних при повреждении.

Немаловажно, что активность Фосфоглив^® при лекарственных поражениях печени подтверждена в клинических исследованиях. Так, доказано, что препарат обеспечивает нормализацию биохимических показателей крови при терапии потенциально гепатотоксичным препаратом метотрексатом, а также приводит к улучшению объективных данных, лабораторных показателей АЛТ и аспартатаминотрансферазы, холестерина, снижает явления лекарственного поражения печени при включении в схему химиотерапии легких. Примечательно, что как у пациентов, получающих метотрексат, так и у участников, принимающих химиотерапию, не проводили отмену препарата, связанного с повреждением печени, что дает основания предполагать целесообразность включения Фосфоглив^® в схему лечения наряду с потенциально гепатотоксичным лекарственным средством.