Повреждение печени при лечении ИПП

  • Дерматологи
Ингибиторы протонной помпы (ИПП) — одни из самых широко назначаемых препаратов в мире, средства первой линии лечения язвенной болезни, гастроэзофагеального рефлюкса и других заболеваний, ассоциированных с гиперпродукцией соляной кислоты. Длительное время считалось, что ИПП в целом безопасны, однако в последние годы появились сообщения о развитии побочных эффектов при длительной фармакотерапии — от диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, до поражения печени.

ИПП: механизм действия и переносимость

ИПП: механизм действия и переносимость

Появление в клинической практике ИПП стало прорывом в лечении кислотозависимых заболеваний. Этот класс препаратов фактически вытеснил антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов, снизил частоту назначения препаратов висмута и антацидов. Сегодня можно уверенно говорить о том, что ИПП лидируют среди антисекреторных лекарственных средств и являются «золотым стандартом» лечения кислотозависимых заболеваний.

Уникальность ИПП заключается в их способности ингибировать фермент, который отвечает за выработку соляной кислоты обкладочными клетками париетальных желез желудка, — Н±К±АТФазу. Будучи по химической природе слабыми основаниями, ИПП накапливаются в канальцах париетальных клеток, где в кислой среде происходит их трансформация в активную форму — сульфенамид. Последний с помощью дисульфидных связей связывается с цистеиновыми группами протонной помпы, что и приводит к ингибированию Н±К±АТФ-азы, последующему угнетению секреции соляной кислоты и снижению до минимума ее повреждающего действия на слизистую оболочку пищеварительного тракта.

Неблагоприятные класс-эффекты ИПП могут иметь разные механизмы. В цитоплазме многих клеток локализуется биохимически близкий Н±К±АТФ-азе фермент — вакуолярная Н±АТФаза. При приеме ИПП ее активность может в определенной степени подавляться, что связано с рядом последствий: изменением фагоцитарной активности лейкоцитов, костной резорбцией и ацидификацией мочи.

Особую озабоченность вызывает нарушение на фоне приема ИПП одной из самых важных функций кислотно-пептического фактора — подавления условно-патогенной и патогенной флоры, проникающей в пищеварительный тракт. По данным исследования M. Choudry и соавт., 64% эпизодов клостридиальной инфекции возникли у пациентов, получавших ИПП. Мультивариантный анализ показывает, что прием препаратов этой группы удваивает риск развития этого тяжелого осложнения. С нарушением антибактериальной функции связан как минимум еще один побочный эффект ИПП — гепатотоксичность.

Патогенез гепатотоксичности ИПП

Патогенез гепатотоксичности ИПП

Исследование, изучающее механизм повреждения печени на фоне приема ингибиторов протонной помпы, было опубликовано в 2017 году. В работе американских ученых под руководством Cristina Llorente было показано, что повышение кислотности при использовании ИПП способствует изменению микрофлоры кишечника, в частности, росту Enterococcus и последующему их перемещению в ткани печени, что ассоциируется с прогрессированием воспалительного процесса. На моделях мышей было показано, что при увеличении колонии Enterococcus, вызванном применением ИПП, увеличивается активность алкогольной болезни печени, неалкогольной жировой болезни печени и стеатогепатита. Cristina Llorente с соавт. обнаружили, что одного только увеличения количества Enterococcus в кишечнике было достаточно, чтобы вызвать легкий стеатоз и активизировать ассоциированное с приемом алкоголя поражение печени у мышей.

В ходе исследования также была изучена связь между приемом ИПП и алкогольной болезнью печени у пациентов, злоупотребляющих алкоголем. Проанализировав когорту из 4830 пациентов, хронически злоупотреблявших спиртным, ученые обнаружили, что 10-летний риск развития алкогольной болезни печени составил 20,7% для участников, активно принимавших ИПП, 16,1% для тех, кто использовал ИПП раньше, и 12,4% для пациентов, никогда не принимавших ИПП. Другими словами, частота заболеваний печени у пациентов, хронически злоупотребляющих алкоголем, была на 8,3% выше у активных пользователей ИПП по сравнению с теми, кто никогда не принимал препараты этой группы.

Наряду с данными о гепатотоксичности ИПП, представленными Cristina Llorente, появилась и информация и о способности препаратов этой группы способствовать обострению тяжелых заболеваний печени, в частности, цирроза.

Гепатотоксичность ИПП у пациентов с циррозом печени

Гепатотоксичность ИПП у пациентов с циррозом печени

Применение ИПП у пациентов с циррозом печени представляет актуальную дилемму. С одной стороны, эта категория больных подвержена высокому риску желудочно-кишечного кровотечения вследствие прогрессирующей язвенной болезни и повышенной смертности после кровотечения по сравнению с пациентами без цирроза. Соответственно, длительное применение ИПП может иметь определенный профилактический эффект против кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. С этим в том числе связано частое назначение препаратов этой группы при циррозе печени: по статистике, 67–72% пациентов с циррозом принимают лекарственные препараты, снижающие секрецию соляной кислоты. Однако с другой стороны, существуют убедительные доказательства того, что у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени, в частности, с циррозом, применение ИПП может быть сопряжено с повышенным риском гепатотоксических побочных эффектов.

Уязвимость пациентов с циррозом печени для лекарственных препаратов обусловлена развивающейся на фоне заболевания гипертензивной гастропатией, ассоциированной со снижением секреции желудочного сока, что в сочетании с увеличенным периодом полувыведения ИПП усиливает как фармакологический эффект, так и неблагоприятные реакции препаратов.

Ряд исследований показал, что применение ИПП является независимым фактором риска развития спонтанного бактериального перитонита у пациентов с циррозом и асцитом. Еще в одной работе с участием 272 пациентов было показано, что терапия ИПП — независимый фактор риска смертности при циррозе печени.

В крупном мета-анализе, оценивающем данные 5 исследований случай-контроль и 4 когортных исследований с общим числом участников более 192 тысяч пациентов было показано, что применение ИПП связано с повышением риска развития печеночной энцефалопатии.

Изучение влияния ИПП на функцию печени у пациентов с циррозом продолжается: в данный момент проводится первое проспективное рандомизированное контролируемое двойное слепое исследование в параллельных группах, в котором оценивается эффект прекращения длительной терапии ИПП у госпитализированных пациентов с осложненным циррозом печени. Первичной конечной точкой является первая незапланированная госпитализация или смерть, среди вторичных конечных точек — смертность, инфекционные заболевания, в том числе клостридиальная инфекция, частота кровотечений из верхних и нижних отделов пищеварительного тракта, частота острой декомпенсации цирроза и другие.

В то время, как ученые продолжают изучать влияние ИПП на функцию печений у пациентов с циррозом, уже сегодня, на основании имеющихся данных, целесообразно назначать препараты этой группы данной категории больных с осторожностью, только при наличии показаний. Следует помнить и о вероятности повреждения печени у широкого круга пациентов, продемонстрированной в работе Cristina Llorente и соавт., что актуализирует применение препаратов, которые способствуют нормализации функции печени, в частности, гепатопротекторов.

Гепатопротекторы для защиты печени

Гепатопротекторы для защиты печени

Основными мишенями терапии заболеваний печени, в том числе неалкогольного стеатогепатита, ассоциированного с приемом ИПП, считаются два патологических процесса: воспаление и фиброгенез. Обеспечить воздействие на каждый из них помогают комбинированные препараты, такие как фиксированная комбинация глицирризиновой кислоты и эссенциальных фосфолипидов, выпускаемая под торговым названием Фосфоглив®.

По результатам исследований, эссенциальные фосфолипиды способны восстанавливать целостность поврежденных клеточных мембран и оказывать благоприятное влияние на течение стеатоза, а глицирризиновая кислота имеет противовоспалительную активность, связанную с ингибирующим влиянием на выработку фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина-6. Кроме того, для глицирризиновой кислоты характерно антифиброзное действие.

Комбинации компонентов Фосфоглив® свойственно синергическое действие: фосфолипиды способствуют повышению биодоступности глицирризиновой кислоты благодаря улучшению ее липофильных свойств.

Немаловажно, что активность и благоприятный профиль безопасности препарата Фосфоглив® продемонстрирована в исследованиях, проведенных в соответствии с требованиями доказательной медицины, что дает основания к назначению широкому кругу пациентов.
 
В статье использована литература:
 
1. 
Chang T. E. et al. Use of proton pump inhibitors and the risk of hepatocellular carcinoma: A systematic review and meta-analysis //Journal of the Chinese Medical Association. 2019; 82 (10): 756–761.
 
2. 
Маев И. В. и др. Фармакотерапевтические аспекты применения ингибиторов протонной помпы //Медицинский вестник МВД, 2013. № 3. С. 9-14.
 
3. 
Каратеев А. Е. Шесть ножей в спину ингибиторам протонной помпы //Научно-практическая ревматология, 2013. Т. 51. № 3.
 
4. 
Llorente C. et al. Gastric acid suppression promotes alcoholic liver disease by inducing overgrowth of intestinal Enterococcus //Nature communications. 2017; 8 (1): 1-15.
 
5. 
Stop of Proton-pump Inhibitor Treatment in Patients With Liver Cirrhosis - a Double-blind, Placebo-controlled Trial (STOPPIT). URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04448028 (дата обращения 17.08.2021).
 
6. 
Cole H. L., Pennycook S., Hayes P. C. The impact of proton pump inhibitor therapy on patients with liver disease //Alimentary pharmacology & therapeutics. 2016; 44 (11-12): 1213-1223.
 
7. 
Недогода С. В. и др. Препарат" Фосфоглив®" в терапии неалкогольной жировой болезни печени: предварительные результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования" Гепард"(PHG-M2/P02-12) //Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2015. № 5. С. 16-22.
 
8. 
Винникова М. А. и др. Эффективность и безопасность препарата" Фосфоглив®" при алкогольной болезни печени: предварительные результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования" Ягуар"(PHG-M2/P03-12) //Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2015. № 4. С. 23-28.

Вам может быть интересно

Гепатотоксичность в дерматологической практике: циклоспорин

Актуальное

Лекарственные поражения печени (ЛПП) наблюдаются у 10–20 из 100 тысяч пациентов, принимающих лекарственные препараты, и нередко служат причиной хронического поражения печени и формирования выраженного фиброза и цирроза.

Читать статью

Холестатические лекарственные поражения печени

Актуальное

Гепатотоксичность лекарств — частая причина повреждения печени. Лекарственные поражения печени (ЛПП) составляют около 10 % от всех побочных реакций при приеме фармакологических препаратов.

Читать статью

Гепатотоксичность в дерматологической практике: метотрексат

Актуальное

Метотрексат – антиметаболит фолиевой кислоты, подавляющий синтез, репарацию и клеточную репликацию ДНК, широко используемый препарат для лечения псориаза в качестве болезнь-модифицирующего средства.

Читать статью

Гепатопротекторы в терапии бронхиальной астмы

Актуальное

Бронхиальная астма (БА) — широко распространенное аллергическое заболевание дыхательных путей, им страдает около 3% женщин и 5% мужчин в России.

Читать статью

Тяжелый псориаз: в фокусе – осложнения

Актуальное

Вульгарный псориаз – заболевание мультифакториальной природы, течение которого может варьировать: от появления небольших красных пятен, покрытых чешуйками, до распространенных поражений, сопряженных с рядом серьезных осложнений.

Читать статью

Глюкокортикостероиды: друг, способный стать врагом

Актуальное

Глюкокортикостероиды (ГКС) – одни из самых востребованных препаратов, проявляющих множество важных биохимических и физиологических эффектов в отношении различных органов и систем.

Читать статью

МАЖБП и лекарственные поражения печени

Актуальное

У пациентов с диагностированной метаболически ассоциированной болезнью печени (МАЖБП) повышен риск лекарственного поражения печени.

Читать статью

Подготовка печени к химиотерапии злокачественных новообразований

Актуальное

Химиотерапии принадлежит ведущее место в лечении различных онкологических заболеваний.

Читать статью

Лекарственное поражение печени: факторы риска

Актуальное

Лекарственные поражения печени (ЛПП) составляют около 10% от всех побочных реакций, обусловленных применением препаратов.

Читать статью

Гепатопротекторы при псориазе: фокус на комбинации

Актуальное

Гепатопротекторы уже заняли свою нишу в комплексном лечении псориаза, для которого характерна высокая коморбидность, в том числе и поражение печени.

Читать статью

Исследование традиционных рекомендаций по питанию при СРК

Актуальное

Традиционные диетические рекомендации продемонстрировали оптимальные результаты у пациентов с синдромом раздраженного кишечника без запоров в ходе сравнения трех популярных диет

Читать статью

Мигрень. Консенсусное заявление Американского общества головной боли

Актуальное

Обновленная информация о мигрени от Американского общества по головной боли

Читать статью

Комментарии: 0

или

чтобы оставить комментарий.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ

Информация на сайте предназначена исключительно для медицинских работников.

Подтвердите, пожалуйста, являетесь ли Вы медицинским работником.

Если Вы не являетесь медицинским работником, пожалуйста, покиньте данный раздел сайта.


СОГЛАШЕНИЕ О ПОЛУЧЕНИИ ИНФОРМАЦИИ О РЕЦЕПТУРНЫХ ПРЕПАРАТАХ

1.На сайте представлена информация о рецептурных препаратах, их свойствах, способах применения и возможных противопоказаниях исключительно специалистам здравоохранения (лицам, имеющим высшее или среднее специальное медицинское образование).

2.Если Вы являетесь специалистом здравоохранения и хотите получить информацию с данного раздела сайта, Вам необходимо подтвердить ваш статус специалиста здравоохранения.

3.В случае если Вы не являетесь специалистом здравоохранения, но в нарушение настоящих условий подписываете данное соглашение, сайт Компании не несет ответственности за возможные отрицательные последствия, возникшие в результате самостоятельного использования Вами информации с сайта, без предварительной консультации со специалистом. Вы делаете это самостоятельно и осознанно, понимая, что применение рецептурных препаратов возможно только после предварительной консультации со специалистом здравоохранения.

4.Информация о рецептурных препаратах, представленная на данном разделе сайте, предназначена исключительно для ознакомления с препаратами и не является руководством для самостоятельной диагностики или лечения, и не служит в качестве медицинских советов или рекомендаций. Сайт не несет ответственности за возможный ущерб, нанесенный Вашему здоровью в случае самовольного лечения, проводимого на основании применения рецептурных препаратов (без предварительной консультации со специалистом). Настоящим я подтверждаю, что являюсь специалистом здравоохранения и подтверждаю своё согласие с тем, что применение рецептурных препаратов возможно только после предварительной консультации со специалистом.


Мы собираем и обрабатываем пользовательские данные, в том числе файлы cookies для оптимизации сайта и подбора для Вас релевантного контента. Нажав «Принять» или оставаясь на сайте, Вы разрешаете их использование. Подробнее: Политика конфиденциальности.

Принять