Повреждение печени при лечении ИПП

ИПП: механизм действия и переносимость

Появление в клинической практике ИПП стало прорывом в лечении кислотозависимых заболеваний. Этот класс препаратов фактически вытеснил антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов, снизил частоту назначения препаратов висмута и антацидов. Сегодня можно уверенно говорить о том, что ИПП лидируют среди антисекреторных лекарственных средств и являются «золотым стандартом» лечения кислотозависимых заболеваний.

Уникальность ИПП заключается в их способности ингибировать фермент, который отвечает за выработку соляной кислоты обкладочными клетками париетальных желез желудка, — Н±К±АТФазу. Будучи по химической природе слабыми основаниями, ИПП накапливаются в канальцах париетальных клеток, где в кислой среде происходит их трансформация в активную форму — сульфенамид. Последний с помощью дисульфидных связей связывается с цистеиновыми группами протонной помпы, что и приводит к ингибированию Н±К±АТФ-азы, последующему угнетению секреции соляной кислоты и снижению до минимума ее повреждающего действия на слизистую оболочку пищеварительного тракта.

Неблагоприятные класс-эффекты ИПП могут иметь разные механизмы. В цитоплазме многих клеток локализуется биохимически близкий Н±К±АТФ-азе фермент — вакуолярная Н±АТФаза. При приеме ИПП ее активность может в определенной степени подавляться, что связано с рядом последствий: изменением фагоцитарной активности лейкоцитов, костной резорбцией и ацидификацией мочи.

Особую озабоченность вызывает нарушение на фоне приема ИПП одной из самых важных функций кислотно-пептического фактора — подавления условно-патогенной и патогенной флоры, проникающей в пищеварительный тракт. По данным исследования M. Choudry и соавт., 64% эпизодов клостридиальной инфекции возникли у пациентов, получавших ИПП. Мультивариантный анализ показывает, что прием препаратов этой группы удваивает риск развития этого тяжелого осложнения. С нарушением антибактериальной функции связан как минимум еще один побочный эффект ИПП — гепатотоксичность.

Патогенез гепатотоксичности ИПП

Исследование, изучающее механизм повреждения печени на фоне приема ингибиторов протонной помпы, было опубликовано в 2017 году. В работе американских ученых под руководством Cristina Llorente было показано, что повышение кислотности при использовании ИПП способствует изменению микрофлоры кишечника, в частности, росту Enterococcus и последующему их перемещению в ткани печени, что ассоциируется с прогрессированием воспалительного процесса. На моделях мышей было показано, что при увеличении колонии Enterococcus, вызванном применением ИПП, увеличивается активность алкогольной болезни печени, неалкогольной жировой болезни печени и стеатогепатита. Cristina Llorente с соавт. обнаружили, что одного только увеличения количества Enterococcus в кишечнике было достаточно, чтобы вызвать легкий стеатоз и активизировать ассоциированное с приемом алкоголя поражение печени у мышей.

В ходе исследования также была изучена связь между приемом ИПП и алкогольной болезнью печени у пациентов, злоупотребляющих алкоголем. Проанализировав когорту из 4830 пациентов, хронически злоупотреблявших спиртным, ученые обнаружили, что 10-летний риск развития алкогольной болезни печени составил 20,7% для участников, активно принимавших ИПП, 16,1% для тех, кто использовал ИПП раньше, и 12,4% для пациентов, никогда не принимавших ИПП. Другими словами, частота заболеваний печени у пациентов, хронически злоупотребляющих алкоголем, была на 8,3% выше у активных пользователей ИПП по сравнению с теми, кто никогда не принимал препараты этой группы.

Наряду с данными о гепатотоксичности ИПП, представленными Cristina Llorente, появилась и информация и о способности препаратов этой группы способствовать обострению тяжелых заболеваний печени, в частности, цирроза.

Гепатотоксичность ИПП у пациентов с циррозом печени

Применение ИПП у пациентов с циррозом печени представляет актуальную дилемму. С одной стороны, эта категория больных подвержена высокому риску желудочно-кишечного кровотечения вследствие прогрессирующей язвенной болезни и повышенной смертности после кровотечения по сравнению с пациентами без цирроза. Соответственно, длительное применение ИПП может иметь определенный профилактический эффект против кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. С этим в том числе связано частое назначение препаратов этой группы при циррозе печени: по статистике, 67–72% пациентов с циррозом принимают лекарственные препараты, снижающие секрецию соляной кислоты. Однако с другой стороны, существуют убедительные доказательства того, что у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени, в частности, с циррозом, применение ИПП может быть сопряжено с повышенным риском гепатотоксических побочных эффектов.

Уязвимость пациентов с циррозом печени для лекарственных препаратов обусловлена развивающейся на фоне заболевания гипертензивной гастропатией, ассоциированной со снижением секреции желудочного сока, что в сочетании с увеличенным периодом полувыведения ИПП усиливает как фармакологический эффект, так и неблагоприятные реакции препаратов.

Ряд исследований показал, что применение ИПП является независимым фактором риска развития спонтанного бактериального перитонита у пациентов с циррозом и асцитом. Еще в одной работе с участием 272 пациентов было показано, что терапия ИПП — независимый фактор риска смертности при циррозе печени.

В крупном мета-анализе, оценивающем данные 5 исследований случай-контроль и 4 когортных исследований с общим числом участников более 192 тысяч пациентов было показано, что применение ИПП связано с повышением риска развития печеночной энцефалопатии.

Изучение влияния ИПП на функцию печени у пациентов с циррозом продолжается: в данный момент проводится первое проспективное рандомизированное контролируемое двойное слепое исследование в параллельных группах, в котором оценивается эффект прекращения длительной терапии ИПП у госпитализированных пациентов с осложненным циррозом печени. Первичной конечной точкой является первая незапланированная госпитализация или смерть, среди вторичных конечных точек — смертность, инфекционные заболевания, в том числе клостридиальная инфекция, частота кровотечений из верхних и нижних отделов пищеварительного тракта, частота острой декомпенсации цирроза и другие.

В то время, как ученые продолжают изучать влияние ИПП на функцию печений у пациентов с циррозом, уже сегодня, на основании имеющихся данных, целесообразно назначать препараты этой группы данной категории больных с осторожностью, только при наличии показаний. Следует помнить и о вероятности повреждения печени у широкого круга пациентов, продемонстрированной в работе Cristina Llorente и соавт., что актуализирует применение препаратов, которые способствуют нормализации функции печени, в частности, гепатопротекторов.

Гепатопротекторы для защиты печени

Основными мишенями терапии заболеваний печени, в том числе неалкогольного стеатогепатита, ассоциированного с приемом ИПП, считаются два патологических процесса: воспаление и фиброгенез. Обеспечить воздействие на каждый из них помогают комбинированные препараты, такие как фиксированная комбинация глицирризиновой кислоты и эссенциальных фосфолипидов, выпускаемая под торговым названием Фосфоглив^®.

По результатам исследований, эссенциальные фосфолипиды способны восстанавливать целостность поврежденных клеточных мембран и оказывать благоприятное влияние на течение стеатоза, а глицирризиновая кислота имеет противовоспалительную активность, связанную с ингибирующим влиянием на выработку фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина-6. Кроме того, для глицирризиновой кислоты характерно антифиброзное действие.

Комбинации компонентов Фосфоглив^® свойственно синергическое действие: фосфолипиды способствуют повышению биодоступности глицирризиновой кислоты благодаря улучшению ее липофильных свойств.

Немаловажно, что активность и благоприятный профиль безопасности препарата Фосфоглив^® продемонстрирована в исследованиях, проведенных в соответствии с требованиями доказательной медицины, что дает основания к назначению широкому кругу пациентов.