Профилактика венозных и артериальных тромботических осложнений у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника: к какому консенсусу пришли врачи

Патофизиологическая связь воспалительных заболеваний кишечника и тромбозов

Воспалительные заболевания кишечника — группа системных заболеваний, во время которых преимущественно поражается кишечник. В первую очередь, это болезнь Крона и язвенный колит. Подобно другим иммуноопосредованным воспалительным заболеваниям, таким как псориаз и ревматоидный артрит, ВЗК могут быть связаны с различными осложнениями, включая тромбоз, который впоследствии может вызвать ишемический некроз кишечника. Исследования показывают, что у пациентов с ВЗК повышен риск развития как артериального, так и венозного тромбоза.

_{Артериальные и венозные участки тромбоза у пациентов с ВЗК. На темно-синем фоне выделены участки с наибольшим риском артериального и венозного тромбоза. Источник}

Для пациентов с ВЗК имеется несколько факторов, которые влияют на патофизиологические механизмы венозной тромбоэмболии. Их называют триадой Вирхова:

1. Венозный застой: может возникать из-за постельного режима;
2. Повреждение стенки сосуда: например, из-за операции или травмы;
3. Гиперкоагуляция: преобладание активности свертывающей системы над противосвертывающей как следствие воспаления.

Воспаление играет важную роль в развитии ускоренного атеросклероза. Это может привести к артериальным тромбообразованиям. Эта особенность была показана среди всех иммуноопосредованных воспалительных заболеваний.

Чтобы сформулировать основные положения консенсуса о рисках венозных и артериальных тромботических осложнений, а также о рисках лекарственного тромбоза у пациентов с ВЗК, эксперты провели поиск литературы по базам данных MEDLINE и EMBASE с момента их создания до 20 мая 2020 года и по базам данных крупных гастроэнтерологических конгрессов за период 2012–2019 гг. Ниже приводим результаты обзора литературы и представленные по ним заключения. Согласие определялось как минимум при 75% участников, проголосовавших как «полностью согласны» или «в основном согласны».

Заключения о рисках венозных и артериальных тромботических осложнений при ВЗК

ВЗК связано с двукратным увеличением риска развития тромбозов. Заключение основано на данных 11 обсервационных исследований, в которых обнаружили относительно повышенные риски тромбоза глубоких вен и легочной эмболии (ТЭЛА) у пациентов с ВЗК по сравнению с лицами без ВЗК. Однако была обнаружена значительная гетерогенность между исследованиями: повышенный риск наблюдался у пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона. При этом риск у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом не различался.

Исследователи отмечают, что риск тромбозов может меняться в зависимости от сопутствующих факторов, часто наблюдаемых у пациентов с ВЗК: хирургическое вмешательство, беременность, активность заболевания и количество госпитализаций.

Пациенты с ВЗК должны быть обследованы на наличие факторов риска тромбозов. Наличие нескольких факторов увеличивает общий риск, который нужно учитывать при принятии клинических решений.

Для оценки факторов риска были разработаны различные шкалы. Для пациентов, которые перенесли операцию, широко используется модифицированная шкала Caprini. Для нехирургических стационарных пациентов, находящихся в остром состоянии, были разработаны шкала оценки прогноза Padua, шкала оценки риска IMPROVE и шкала оценки риска GENEVA. У амбулаторных пациентов, больных раком, используется шкала Khorana. Но, к сожалению, пока не разработаны шкалы оценки общего риска тромбозов у пациентов с ВЗК. Две шкалы были разработаны для использования у пациентов с ВЗК: одна — для прогнозирования риска тромбозов после абдоминальной хирургии, а другая — для прогнозирования риска тромбозов после выписки, но ни одна из них пока не подтвердила свою значимость.

Риск тромбозов у пациентов с ВЗК связан с активностью заболевания и увеличивается во время госпитализации. Это заключение подтверждается большим когортным английским исследованием с участием 85 000 человек. Оно показало, что пациенты с ВЗК имеют более высокий риск тромбозов, чем контрольная группа. При этом частота тромбозов у пациентов во время госпитализации оставалась самой высокой. Однако относительный риск во время обострения в амбулаторных условиях был выше, чем во время госпитализации.

Тромбопрофилактику следует проводить пациентам с ВЗК во время госпитализации по любой причине. Рекомендуется низкомолекулярный гепарин или фондапаринукс, а не низкодозовый нефракционированный гепарин. Профилактика должна проводиться в течение стационарного периода. Увеличенную продолжительность профилактики после выписки следует рассматривать только у пациентов с высоким риском тромбозов.

Систематический обзор показал, что риск тромбозов оставался повышенным во время госпитализации, а не из-за обострения, что подчеркивает необходимость тромбопрофилактики у пациентов, госпитализированных по любой причине, потому что госпитализированные пациенты с ВЗК имеют более высокий риск тромбозов, чем пациенты без ВЗК, даже в периоды ремиссии.

Врачи рекомендуют фармакологическую тромбопрофилактику вместо механической, потому что она более эффективна для профилактики ТЭЛА и если появился какой-либо симптом тромбоза. Предпочтительными методами профилактики являются низкомолекулярный гепарин или фондапаринукс, а не нефракционированный гепарин.

Увеличенная продолжительность тромбопрофилактики после выписки из стационара обычно не рекомендуется пациентам с ВЗК. Но исследования на пациентах ортопедических и хирургических отделений показали, что риск тромбозов может оставаться повышенным даже после выписки из стационара, поэтому пациенты с высоким риском могут получить пользу от более продолжительной профилактики тромбозов.

Тромбопрофилактику следует рассматривать у амбулаторных пациентов с активным ВЗК с известными факторами риска ВТЭ и проводить до тех пор, пока у пациента не наступит ремиссия. Активность ВЗК от умеренной до тяжелой степени — фактор риска тромбозов. Большинство обострений ВЗК возникает в амбулаторных условиях, но, учитывая, что пороги госпитализации из-за обострения ВЗК различаются во всем мире, пропорции стационарных и амбулаторных пациентов с ВЗК, имеющих ВТЭ, могут различаться. Поэтому ВЗК средней и тяжелой степени следует рассматривать как фактор риска, если в клинике есть хотя бы один признак активности в дополнение к объективным маркерам воспаления, например, повышенный уровень С-реактивного белка.

Амбулаторные пациенты с основными факторами риска или несколькими факторами риска в дополнение к обострению ВЗК от умеренной до тяжелой степени могут быть подвержены особенно высокому риску тромбоза и могут нуждаться в тромбопрофилактике до тех пор, пока не исчезнет преходящий провоцирующий фактор. Однако существует мало доказательств эффективности и безопасности тромбопрофилактики у пациентов с активным ВЗК в амбулаторных условиях, и этот вопрос следует рассматривать индивидуально.

Тромбопрофилактика не увеличивает риск желудочно-кишечного кровотечения, связанного с ВЗК, у пациентов с активным заболеванием. Накопленные данные показывают, что тромбопрофилактика безопасна у пациентов с ВЗК. Тем не менее, профилактическая антикоагулянтная терапия может быть связана с дальнейшим кровотечением из других мест или даже из желудочно-кишечного тракта при поражениях, не связанных с ВЗК, таких как язвенная болезнь или кровоточащие опухоли. Поэтому общий риск кровотечения следует оценить до начала тромбопрофилактики.

ВЗК связано с повышением риска артериального тромбоза, особенно у молодых пациентов с активным заболеванием. Атеросклероз может приводить к тромбозу, а системное воспаление увеличивает риск этого события. Пациенты с ВЗК имеют повышенный риск артериальных тромботических осложнений. При этом курение, ожирение и гипертония могут объяснить преобладание артериальных тромбозов у молодых пациентов, поскольку эти факторы значительно повышают риск тромбозов.

Риск цереброваскулярных нарушений и ишемической болезни сердца выше у женщин с ВЗК. Несколько исследований обнаружили повышенный риск инсульта и ИБС у пациентов с ВЗК. Причем он был значительно выше у женщин, чем у мужчин. Половые различия в риске сердечно-сосудистых заболеваний у больных ВЗК могут быть объяснены большей ролью системного воспаления и гормональных различий среди женщин.

Риск заболеваний периферических артерий незначительно повышен, особенно у молодых пациентов с болезнью Крона. Два метаанализа не показали повышенного риска заболеваний периферических артерий у пациентов с ВЗК. Риск был выше у пациентов с болезнью Крона, но не у пациентов с язвенным колитом. Среди пациентов с болезнью Крона относительный риск ЗПА был самым высоким у лиц моложе 35 лет, и постепенно снижался с увеличением возраста, становясь незначительным у лиц старше 75 лет.

Риск брыжеечной ишемии повышен у пациентов с ВЗК, особенно у молодых пациентов с язвенным колитом. Брыжейка — орган, который не только прикрепляет тонкий кишечник к задней брюшной стенке, но и содержит сосуды, которые питают как тонкий, так и толстый кишечник. Поэтому такие факторы, как локальная инфильтрация лейкоцитами и продукция цитокинов, могут приводить к повышению риска ишемии брыжейки и всего кишечника у пациентов с ВЗК. Величина риска брыжеечной ишемии также связана с более молодым возрастом: риск почти в 50 раз выше у пациентов с ВЗК моложе 45 лет, чем у лиц без ВЗК. Кроме того, у пациентов с язвенным колитом мезентериальная ишемия встречается примерно в два раза чаще, чем у пациентов с болезнью Крона.

Контроль активности заболевания снижает риск венозных и артериальных тромбозов у пациентов с ВЗК. Активность ВЗК от умеренной до тяжелой — фактор риска как для артериальных, так и для венозных тромбозов. Врачам рекомендуется стремиться к комбинированной клинической и эндоскопической ремиссии, учитывая, что персистирующее субклиническое воспаление также может увеличить риск осложнений. Терапия ВЗК может снизить эти риски, остановив воспаление и, следовательно, снизить риск тромбоза. Однако некоторые методы лечения ВЗК могут иметь внутренний протромботический эффект, который может склонить чашу весов в сторону повышенного риска венозных и/или артериальных тромбозов.

Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний следует активно контролировать у пациентов с ВЗК. Пациенты с ВЗК должны быть обследованы на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, так как атеросклероз является причиной большинства артериальных тромбозов. Традиционные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний включают гипертонию, диабет, гиперлипидемию, курение и ожирение. Кроме того, существуют факторы, которые повышают риск ССЗ и могут повлиять на лечение. Они включают: семейный анамнез преждевременных атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний; семейную гиперхолестеринемию; метаболический синдром; хроническое заболевание почек; хронические воспалительные заболевания; преждевременную менопаузу или связанные с беременностью тромбозы; этнические или расовые группы высокого риска (например, выходцы из Южной Азии); гипергомоцистеинемию; аутоиммунные заболевания (например, системную красную волчанку). Эти факторы повышают риск развития как артериальных, так и венозных тромбозов.

Заключения о рисках лекарственного тромбоза у пациентов с ВЗК

Имеются ограниченные данные о влиянии на риск тромбоза при применении 5-АСК, тиопуринов или метотрексата у пациентов с ВЗК. Небольшое исследование показало, что, независимо от диагноза или активности заболевания, спонтанная активация тромбоцитов ex vivo была на 50% ниже у пациентов с ВЗК, принимавших 5-АСК перорально, чем у тех, кто не получал такого лечения. Клинические данные о риске тромбоза у пациентов с ВЗК, принимающих 5-АСК отсутствуют, а данные РКИ, посвященных применению месалазина у пациентов с язвенным колитом, не показали повышения риска тромбоза.

5-АСК снижает риск ишемической болезни сердца у пациентов с ВЗК, особенно при длительном приеме. В популяционном когортном исследовании в Дании с участием 4 570 820 человек, из которых у 28 833 были диагностированы ВЗК за 13 лет наблюдения, выявлено 245 019 случаев ИБС, из них 1 175 — среди больных ВЗК. Пациенты с ВЗК имели значительно повышенный риск ИБС, по сравнению с пациентами без ВЗК. При этом у пациентов, принимавших 5-АСК, был более низкий риск ИБС, чем у тех, кто не принимал 5-АСК.

Кардиопротекторный эффект 5-АСК можно объяснить тем, что салициловая кислота является основной активной фракцией 5-АСК, как и аспирина. Однако из этих результатов нельзя полностью установить причинно-следственную связь. В настоящее время недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать использование 5-АСК у пациентов с ВЗК исключительно для предотвращения артериальных осложнений.

Стероиды связаны с повышенным риском венозных и артериальных тромбозов у пациентов с ВЗК. Системные кортикостероиды связаны с повышенным риском артериальных тромбозов, как это наблюдается при других иммуноопосредованных заболеваниях и в общей популяции. Однако следует отметить, что применение кортикостероидов можно рассматривать как косвенный показатель активности заболевания, которая является фактором риска артериальных осложнений. Поэтому причинно-следственная связь не может быть до конца установлена.

Анти-ФНО препараты могут снизить риск венозных тромбозов у пациентов с ВЗК. Фактор некроза опухоли (ФНО) участвует в ускоренном тромбообразовании и активации коагуляции, поэтому анти-ФНО агенты могут иметь потенциальный защитный эффект против тромбозов, помимо снижения активности заболевания.

Было обнаружено, что у пациентов с ВЗК повышены концентрации активных ингибиторов фибринолитической системы, что может быть связано с повышенным риском тромботических явлений. Интересно, что у пациентов, ответивших на терапию инфликсимабом, нормализовался профиль лизиса сгустка. Эти результаты были подтверждены в других исследованиях, которые укрепляют представление о том, что анти-ФНО агенты снижают риск ВТЭ.

Анти-ФНО препараты могут снизить риск артериальных тромбозов у пациентов с ВЗК. Популяционное когортное исследование 2020 года показало, что пациенты, которые получали анти-ФНО препараты, имели более низкий риск острых артериальных событий, чем пациенты, которые не получали анти-ФНО препараты. Самый низкий риск был у мужчин с болезнью Крона.

Метаанализ, который включал 24 исследования, показал, что прием анти-ФНО препаратов у пациентов с ВЗК был связан со снижением вероятности сердечно-сосудистых событий на 30%.

Тофацитиниб может быть связан с дозозависимым повышенным риском тромбозов у пациентов с ревматоидным артритом с факторами риска тромбозов. Согласно имеющимся данным, в общей популяции пациентов с язвенным колитом, получавших лечение тофацитинибом, повышенный риск тромбозов не наблюдается. В недавнем исследовании по оценке безопасности тофацитиниба, по сравнению с ингибиторами ФНО, анализ показал статистически и клинически значимое повышение риска возникновения ТЭЛА и смертности у пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки. На основании этих результатов, FDA ограничило использование тофацитиниба пациентами с язвенным колитом, которые не переносят лечение ингибиторами ФНО. Причина повышения риска тромбозов, связанного с тофацитинибом, до конца не известна.

Учитывая, что тромбоз — это потенциальный риск во время лечения тофацитинибом, врачи должны индивидуализировать лечение путем скрининга факторов риска тромбозов до и во время лечения тофацитинибом у пациентов с язвенным колитом и стремиться к назначению наименьшей эффективной дозы тофацитиниба.

Тофацитиниб не связан с повышенным риском серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с язвенным колитом. Тофацитиниб приводит к изменению профиля липидов в сыворотке. Учитывая, что гиперхолестеринемия — фактор риска сердечно-сосудистых событий, использование тофацитиниба уже давно вызывает озабоченность. Однако изменения, наблюдаемые в уровне холестерина, небольшие, а соотношение ЛПНП и ЛПВП обычно стабильно. Кроме того, было показано, что эти изменения обратимы при лечении статинами у пациентов с ревматоидным артритом. А в метаанализе 2020 года не наблюдалось значительного увеличения риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с ВЗК, подвергшихся воздействию ингибиторов семейства янус-киназ, к которым относится тофацитиниб.