Распространенные и редкие причины холестаза

Самая распространенная причина обструктивного холестаза — желчнокаменная болезнь (ЖКБ). Она развивается на фоне выраженных нарушений химического состава желчи. Изменение ее физико-коллоидных характеристик заключается в повышении уровня вязкости, поверхностного натяжения, удельного веса, что способствует осаждению кристаллов холестерина, агломерации и нуклеации желчи. О литогенности желчи свидетельствуют значительное снижение концентрации желчных кислот и фосфолипидов, являющихся стабилизаторами коллоидного состояния, и перенасыщение холестерином. Вне зависимости от тяжести для ЖКБ характерно развитие холестаза, который может проявляться желчной коликой, водянкой желчного пузыря, холециститом, эмпиемой и деструкцией желчного пузыря, холецистолитиазом.

«Классический» больной первичным склерозирующим холангитом (ПСХ) — молодой мужчина с воспалительными заболеваниями кишечника и/или клиническими признаками холестатического заболевания печени. При ПСХ отмечается хроническое воспаление и фиброз внутри- и внепеченочных желчных протоков, их облитерация с формированием мультифокальных стриктур. В конечном счете заболевание приводит к развитию цирроза и печеночной недостаточности. У половины пациентов его распознают на бессимптомной стадии. Классические клинические признаки, свидетельствующие о развитии холестаза у пациентов с ПСХ: зуд, боль в правом подреберье, слабость, потеря массы тела. Диагноз устанавливается у пациентов с биохимическими маркерами холестаза, типичными данными магнитно-резонансной холангиопанкреатографии при исключении причин вторичного склерозирующего холангита.

В основе необструктивного холестаза лежат различные факторы, нарушающие метаболизм желчных кислот на том или ином этапе. Ведущими причинами этого состояния становятся вирусные гепатиты (А—Е, цитомегаловирус, вирусы Эпштейн-Барра, Коксаки, герпеса I, II, IV типа и др.), алкоголь, аутоиммунный гепатит, системные бактериальные инфекции, употребление лекарственных средств, воздействие токсических агентов. Все они, несмотря на этиологическое разнообразие, имеют общие патофизиологические механизмы, запускающие холестаз:

• нарушение текучести мембран гепатоцитов с нарушением их физико-химических свойств, в частности, соотношением холестерин/фосфолипиды;
• накопление потенциально гепатотоксичных желчных кислот;
• подавление функционирования Na+/K±АТФ-азы.

Речь идет о редкой причине холестаза, прогрессирующем семейном внутрипеченочном холестазе (PFIC — от англ. рrogressive familial intrahepatic cholestasis). Это аутосомно-рецессивное заболевание, которое проявляется в неонатальном периоде или в течение первого года жизни. Три известных сегодня типа PFIC являются результатом мутаций в трех различных генах. Начало и тяжесть желтухи и холестаза различаются для каждого из них. PFIC-2 протекает тяжелее, чем PFIC-1, обычно приводит к стойкой желтухе в течение первого месяца и к печеночной недостаточности в течение первого года жизни и может осложняться гепатоцеллюлярной карциномой и холангиокарциномой. При PFIC-1 возможны внепеченочные проявления, в частности, низкий рост, нейросенсорная глухота и стеатоз печени. PFIC-3 отличается манифестацией в более позднем возрасте.

Периодическое течение с эпизодами обострения и полной ремиссии свойственно доброкачественному рецидивирующему внутрипеченочному холестазу (BRIC — от англ. benign recurrent intrahepatic cholestasis). Это редкое аутосомно-рецессивное заболевание с недостаточно изученной патофизиологией. Продромальным симптомом каждого приступа является зуд, за которым через несколько недель следует желтуха. Пациентов также могут тревожить недомогание, анорексия, тошнота, рвота, стеаторея. Характерна мальабсорбция и связанная с ней потеря веса. Лабораторные исследования демонстрируют повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке после начала зуда, затем — рост концентрации конъюгированного билирубина на фоне нормальных или слегка завышенных уровней гамма-глутамилтрансферазы , аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы.

Известны несколько механизмов, способствующих развитию холестаза при септическом состоянии. Прежде всего, это нарушение оттока желчи, а также нарушение метаболизма билирубина и гемолиз эритроцитов, ассоциированный с действием токсинов. Реже в качестве этиологических факторов выступают обструкция желчевыводящих путей, холангит и ишемическое повреждение печени из-за септического шока.

Признаки желтухи выявляются примерно у 20% пациентов с сепсисом и/или внепеченочными инфекциями. Считается, что к ее развитию может привести любой инфекционный процесс, но чаще всего она отмечается при грамотрицательной бактериальной инфекции, в частности, перитоните, дивертикулите и аппендиците. Также развитию желтухи могут способствовать пневмония, инфекционный эндокардит, менингит, инфекции мочевыводящих путей.

Препаратом выбора при неспецифическом лечении пациентов с холестазом во многих случаях становится урсодезоксихолевая кислота (УДХК), снижающая чувствительность мембран гепатоцита к токсичным воздействиям гидрофильных желчных кислот. Она также уменьшает реабсорбцию желчных кислот в дистальном отделе подвздошной кишки и регулирует канальцевый транспорт, что объясняет снижение уровня билирубина в крови под ее влиянием.

Интерес вызывают и комбинированные средства, в которых достигается синергический ответ комбинации УДХК с глицирризиновой кислотой (ГК), в частности, Фосфоглив^® УРСО. Основным фармакологическим эффектом ГК является противовоспалительный, связанный с угнетением образования провоспалительных цитокинов — фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина (ИЛ)-6, ИЛ-1 и синтеза простагландина Е2. Помимо этого, ГК обладает антиоксидантной активностью, связывая свободные радикалы и подавляя синтез оксида азота. Результаты исследований показали способность ГК участвовать в регуляции транспорта желчных кислот и оттока желчи через сиртуин — Sirt1-зависимые сигнальные пути, усиливая эффекты УДХК.

Результаты доклинического этапа изучения Фосфоглив^® УРСО на животной модели холестаза показали, что препарат обеспечивает:

• снижение площади цирротических и некротических повреждений печени;
• восстановление микроструктуры паренхимы и желчных протоков;
• уменьшение числа протоков с облитерацией и склеротическими повреждениями;
• рост количества узлов регенерации в очагах фиброза.

В исследовании с участием пациентов с функциональными расстройствами желчного пузыря, билиарным сладжем в сочетании с неалкогольной болезнью печени, получавших препарат Фосфоглив УРСО, также была зафиксирована положительная динамика показателей синдрома холестаза на фоне терапии — уровня щелочной фосфатазы и гамма-глютамилтранспептидазы.