Рецидив рака молочной железы: причины и факторы риска

Пугающей особенностью злокачественных клеток, с которой до сих пор не удается справиться, является способность к метастазированию. В случае рака молочной железы рецидив метастазирования может произойти через длительный промежуток времени: от нескольких месяцев до десятилетий после первоначальной диагностики и лечения. Понимание механизма рецидивирования позволит найти новые терапевтические мишени и увеличить продолжительность жизни пациенток с рецидивом рака молочной железы.

Насколько актуальна проблема?

Насколько актуальна проблема?

Рак остается серьезной проблемой здравоохранения во всем мире. А рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место среди всех онкологических заболеваний у женщин — только в 2020 году количество впервые диагностированных случаев РМЖ составило 2,3 миллиона человек по всему миру.

Метастазирование — это специфическая особенность клеток злокачественных опухолей, которая представляет собой их распространение из первичной локализации во вторичные очаги по всему организму. Выделяется несколько последовательных этапов метастазирования:

  1. Инвазия;
  2. Интравазация;
  3. Диссеминация;
  4. Эмболия;
  5. Экстравазация;
  6. Рост метастаза.

Более чем 90% смертей от рака связаны с метастазированием. Метастазы могут распространяться по всему организму и имеют способность к неограниченному росту, что приводит к нарушению функций жизненно важных органов. Разные типы опухолей имеют тропизм к разным тканям, а значит и типичную локализацию метастазов. При диссеминации РМЖ отдаленные метастазы чаще всего возникают в костях, легких, печени и головном мозге.

Метастазы могут обнаруживаться уже при первичной постановке диагноза, но чаще являются проявлением рецидивирования после уже проведенного лечения. При РМЖ характерно отдаленное рецидивирование через много лет или даже десятилетий. Это связано с тем, что опухолевые клетки после лечения длительное время могут находиться в состоянии покоя, что называется минимальной остаточной болезнью. Медиана выживаемости пациентов с метастатическим раком молочной железы колеблется от 36 месяцев (при метастазах в кости) до 8 месяцев (при метастазах в головной мозг). Таким образом, учитывая его системный характер и неизбежную резистентность к терапии, метастатический рецидив в значительной степени неизлечим и остается главной проблемой для онкологических больных и лиц, ухаживающих за ними.

Гетерогенность рака молочной железы

Гетерогенность рака молочной железы

Рак молочной железы — это гетерогенное заболевание. Иммуногистохимическое исследование клеток РМЖ позволило выделить три клинических подтипа в зависимости от наличия рецепторов эстрогена (ER), прогестерона (PR) и человеческого эпидермального фактора роста 2 типа (HER2): гормон-положительный, HER2-положительный и трижды негативный.

  • Гормон-положительный (HR+): ER+, PR+/-, HER2-;
  • HER2-положительный: HER2+, ER-. PR-;
  • Трижды негативный: HER2-, ER-. PR-;

Позднее появилось молекулярное исследование PAM50, основанное на оценке экспрессии 50 генов. Оно позволило распределить пациентов на 5 подгрупп, для которых характерно разное течение и разный риск и отсроченность метастазирования. Для каждой группы характерны также свои иммуногистохимические характеристики:

Молекулярно-биологический подтип Характеристики
Люминальный подтип А Высокая экспрессия РЭ и РП (≥20%), Ki67 (≤20%), HER2-отрицательный
Люминальный подтип В (HER2-отрицательный) HER2-отрицательный + наличие одного из следующих факторов: Ki67 высокий (≥30%), РП низкие (<20%)
Люминальный В (HER2-положительный) РЭ положительные, HER2-положительный, Ki67 любой, РП любые
HER2-позитивный подтип ER-, PR-, HER2++, Ki67 любой
Базальноподобный ER-, PR-, HER2-, Ki67 любой

Таким образом, при постановке диагноза у пациента можно предсказать вероятность рецидива. Тем не менее, точные прогнозы сделать сложно, поэтому с учетом гетерогенности рака часто наблюдается избыточное лечение. С другой стороны, даже после окончания лечения пациенты не знают, сколько смогут прожить без рецидива, особенно при гормонозависимой опухоли, для которой характерен поздний рецидив. С учетом того, что РМЖ — это самое частое онкологическое заболевание среди женщин, выявление предикторов рецидива у этих пациентов имеет колоссальное значение.

Механизм метастатического рецидивирования

Механизм метастатического рецидивирования

Метастатический рецидив связан с разрастанием во вторичных очагах так называемых диссеминированных опухолевых клеток (ДОК) — клеток, которые отделились от первичного очага и распространились по лимфатическим и кровеносным сосудам. Процесс, посредством которого ДОК превращают локализованный рак в системное заболевание, называется метастатическим каскадом и проходит в несколько этапов.

Первый этап метастатического каскада — это отделение раковых клеток от первичной опухоли. Ученые предлагают две модели метастатического распространения, которые, по всей видимости, могут сосуществовать вместе или преобладать у разных пациентов. Линейная модель основана на ступенчатом прогрессировании рака и накоплении мутаций при делении по мере роста опухоли. Таким образом, риск рецидива должен коррелировать с размером первичного очага, что не всегда подтверждается на практике.

Второй этап метастатического каскада представляет собой проникновение ДОК в соседние ткани за счет деградации базальной мембраны и ремоделирования внеклеточного матрикса. Возможна инвазия в виде одиночных ДОК или их скоплений.

Третий этап каскада — это интравазация: проникновение ДОК в просвет кровеносных и лимфатических сосудов, опосредованное митотическим делением клеток, находящихся вблизи сосудов.

Попавшие в кровоток ДОК должны выдерживать различные стрессы, обходя иммунную систему и преодолевая гемодинамические силы (это четвертый этап). Считается, что одним из механизмов является образование циркулирующих кластеров ДОК, включающих другие раковые и/или иммунные клетки. Несмотря на то, что кластеры встречаются реже, чем одиночные ДОК, было показано, что они обладают повышенным метастатическим потенциалом по сравнению с их одноклеточными аналогами.

Адгезия и экстравазация (задержка ДОК в отдаленных участках и их выход из сосудов) представляют собой пятую ступень каскада. Выбор органа или ткани, куда происходит экстравазация, определяется тропизмом к нему раковых клеток определенного типа, а также анатомическим строением кровеносного русла (расположением сосудов органов относительно друг друга).

На всех перечисленных ранее этапах критерием эффективного распространения ДОК является активация сигнальных путей MAPK (митоген-активируемой протеинкиназы), с помощью которых реализуются все факторы агрессии (снижение анизотропии актинового цитоскелета, жесткости клеток и плотности фокальной адгезии).

Шестой этап — это диссеминация, заключающаяся в закреплении клеток в отдаленных областях. Это самый сложный этап всего каскада, определяющий, будут ли сформированы метастазы из этой ДОК. Исследования на животных показали, что ранние ДОК более способны к метастатическому диссеминированию, но менее компетентны в формировании первичных опухолей (другими словами, опухолевые клетки попадают в отдаленные области, но не могут там закрепиться и начать активное деление).

Таким образом, ранняя диагностика опухолей возможно является недостаточной для предотвращения метастатического рецидивирования. Следует направить усилия на изучение биологических свойств ДОК для разработки методов, нацеленных на ликвидацию минимальной остаточной болезни и остановку метастатического рецидива.

Успешность метастазирования определяется не только характеристиками опухоли, но и микроокружением опухоли, которое включает расположение сосудов относительно первичного очага, активность иммунной системы, биологически совместимую микросреду в месте формирования метастаза и другие факторы организма. Результатом взаимодействия ДОК и организма хозяина является развитие одного из трех сценариев: метастатический рост, гибель клеток или латентное состояние опухоли.

Исследования на животных показали, что метастазирование — это крайне неэффективный процесс. Основные трудности связаны с постэкстравазационными этапами. Только 1 из 40 клеток в месте интравазации способна образовать микрометастатическое поражение, 1 из 100 в конечном итоге приводит к образованию макроскопического очага.

Важной проблемой в онкологии остаются затруднения в превентивном определении тех ДОК, которые могут инициировать рецидив в виде метастазирования, что способно привести к летальному исходу. Эта проблема связана со сложностью отбора образцов микрометастатических поражений и нехваткой маркеров, которые могут идентифицировать ДОК с большим потенциалом формирования вторичных метастатических очагов.

Латентное состояние и активация опухолевых клеток

Латентное состояние и активация опухолевых клеток

Латентное состояние опухоли — это длительное сохранение микрометастазов без внешних симптомов. При РМЖ раковые клетки могут бездействовать в течение многих лет и даже десятилетий. Эти микроскопические поражения нельзя выявить существующими методами диагностики, а потому человек считается здоровым.

Теоретически предложено две теории, объясняющие состояние покоя.

Первая предполагает, что ДОК не делятся, а находятся в фазе покоя (G0/G1), стареют и дифференцируются. Покой обеспечивается неспособностью этих клеток эффективно расти и развиваться в условиях чужеродного межклеточного пространства. Триггером к активации опухоли в этом случае является появление благоприятных условий среды, например, при воспалении, когда повышается адгезия внеклеточного матрикса. Иммуногистохимия позволяет выделить ДОК в непролиферативном состоянии из костного мозга больных РМЖ без признаков метастазирования, что подтверждает теорию.

Согласно другой теории в микрокластере ДОК существует баланс между пролиферацией и гибелью клеток. Гибель клеток, которая не дает опухоли расти, поддерживается за счет иммунного надзора и недостаточного кровоснабжения опухоли, связанного с неспособностью индуцировать ангиогенез. В этом случае рецидив запускается при активации неоангиогенеза («ангиогенный переключатель») и приобретении ДОК способности уклоняться от цитотоксического иммунитета. Наличие ДОК в крови некоторых пациентов в ремиссии говорит о наличии воспроизводящегося резервуара болезни где-то в организме.

Понимание механизмов, участвующих в активации ДОК из латентного состояния, а также выявление ДОК у бессимптомных пациентов могут помочь в предотвращении развития рецидива опухоли.

С другой стороны, важно понимать, что не всегда рецидив связан с активацией ДОК, находившихся в латентном состоянии. Время удвоения опухоли может составлять от 1,2 месяцев до 6,3 лет при разных подтипах РМЖ. Таким образом, отсроченные рецидивы при люминальных опухолях с низким пролиферативным индексом могут быть связаны с медленным ростом опухоли в течение всего времени ремиссии.

Также было показано, что разные подтипы рака имеют различную тропность к органам метастазирования. При люминальной опухоли метастазы чаще образуются в костном мозге, тогда как при нелюминальных типах выше склонность к диссеминации во внутренние органы, включая головной мозг, ассоциированный с самой ранней смертью. Это также важно учитывать при определении прогноза и риска рецидивирования.

Основные факторы рецидива гормонозависимого рака молочной железы

Основные факторы рецидива гормонозависимого рака молочной железы

У пациентов с HR+ раком молочной железы дополнительной терапевтической опцией является использование таргетной гормональной терапии для снижения риска рецидивов. Открытие рецептора эстрогенов как прогностического маркера чувствительности к гормональной терапии позволило значительно снизить смертность в этой группе пациентов. Однако до 30% HR+ опухолей в итоге становятся резистентными к гормональным препаратам, в результате чего развиваются резистентные метастазы, имеющие плохой прогноз. Есть данные, что таргетная терапия обладает цитостатическим эффектом, позволяя раковым клеткам оставаться в латентном состоянии, пока в конечном итоге не появляются резистентные к ней ДОК. Поэтому важно исследовать реакцию ДОК на гормональные препараты, а также определить новые мишени для лечения резистентных HR+ опухолей.

В настоящее время идут исследования ингибиторов циклинзависимой киназы CDK4/6 (она запускается через рецептор эстрогенов), которые препятствуют пролиферации клеток. Некоторые из них (палбоциклиб, рибоциклиб, абемациклиб) уже одобрены в РФ для лечения метастатического РМЖ в комбинации с гормональной терапией и показали значительное увеличение безрецидивной выживаемости по сравнению только с гормональной терапией.

ДОК сохраняются у многих HR+ пациентов, при этом в метастатических очагах уровень экспрессии маркеров может меняться по сравнению с первичной опухолью. Так, например, при исследовании аутопсий у некоторых пациентов были показаны генетические и фенотипические различия первичного и метастатических очагов, что говорит о раннем метастазировании и большей изначальной агрессивности опухоли. Обнаружение маркеров таких опухолей позволить подбирать лучшее лечение в этой группе пациентов.

Может ли более раннее выявление рецидива улучшить исходы рака молочной железы?

Может ли более раннее выявление рецидива улучшить исходы рака молочной железы?

Согласно текущим рекомендациям обследования пациентов с РМЖ после окончания лечения ограничивается маммографией и самостоятельным осмотром. Это обосновывается тем, что более раннее выявление метастазов не повышает общую выживаемость, тогда как затраты на здравоохранение увеличиваются значительно при регулярном выполнении КТ и других визуализирующих методик. С другой стороны, эти рекомендации ссылаются на более ранние исследования, когда качество визуализации было ниже, а новых методов лечения метастатического рака, таких как таргетная терапия, не существовало.

Современные методы визуализации способны обнаруживать даже небольшие метастатические поражения в лимфатических узлах, и каждый год новые таргетные методы лечения продлевают безрецидивную выживаемость у пациентов с метастатическим РМЖ. А развитие в последнее десятилетие неинвазивных анализов биомаркеров обещает в будущем обеспечить недорогое раннее выявление рака.

Хотя концепция измерения и лечения минимальной остаточной болезни является рутинной при лечении онкогематологических заболеваний, это относительно новая идея в лечении РМЖ. Поэтому еще предстоит выяснить, в каких случаях наличие ДОК действительно требует лечения. Для помощи в диагностике предложена «жидкая биопсия» для выявления уровня биомаркеров и подбора оптимальной терапии. Например, мутации гена рецептора эстрогенов (ESR1) ассоциированы с устойчивостью к гормональной терапии, а мутации гена PIK3CA указывают на чувствительность опухоли к ингибиторам CDK4/6.

Таким образом, будущие исследования должны быть направлены на выявление агрессивных и медленно развивающихся ДОК, поиск новых терапевтических мишеней, а также использование современных методов визуализации и анализа биомаркеров для точного определения групп пациентов, нуждающихся в лечении.

 

Список использованных источников:

  1. Riggio A. I., Varley K. E., Welm A. L. The lingering mysteries of metastatic recurrence in breast cancer //British journal of cancer. 2021; 124 (1): 13-26.
  2. World Health Organization. Global Cancer Statistics 2020. URL: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/20-Breast-fact-sheet.pdf
  3. Talmadge J. E., Fidler I. J. AACR centennial series: the biology of cancer metastasis: historical perspective //Cancer research. 2010; 70 (14): 5649-5669.
  4. Aceto N. et al. Circulating tumor cell clusters are oligoclonal precursors of breast cancer metastasis //Cell. 2014; 158 (5): 1110-1122.
  5. Rudzka D. A. et al. Migration through physical constraints is enabled by MAPK-induced cell softening via actin cytoskeleton re-organization //Journal of Cell Science. 2019; 132 (11): jcs224071.
  6. Hosseini H. et al. Early dissemination seeds metastasis in breast cancer //Nature. 2016; 540 (7634): 552-558.
  7. Luzzi K. J. et al. Multistep nature of metastatic inefficiency: dormancy of solitary cells after successful extravasation and limited survival of early micrometastases //The American journal of pathology. 1998; 153 (3): 865-873.
  8. Jahanban-Esfahlan R. et al. Tumor cell dormancy: threat or opportunity in the fight against cancer //Cancers. 2019; 11 (8): 1207.
  9. Weedon-Fekjær H. et al. Breast cancer tumor growth estimated through mammography screening data //Breast Cancer Research. 2008; 10 (3): 1-13.
  10. Haque M. et al. Pathways to endocrine therapy resistance in breast cancer //Frontiers in endocrinology. 2019: 573.
  11. Lynce F., Shajahan-Haq A. N., Swain S. M. CDK4/6 inhibitors in breast cancer therapy: current practice and future opportunities //Pharmacology & therapeutics. 2018; 191: 65-73.
  12. Gradishar W. J. et al. Breast cancer, version 3.2020, NCCN clinical practice guidelines in oncology //Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 2020; 18 (4): 452-478.
  13. Pesapane F. et al. Imaging diagnosis of metastatic breast cancer //Insights into imaging. 2020; 11(1): 1-14.
  14. Rinnerthaler G., Gampenrieder S. P., Greil R. ASCO 2018 highlights: metastatic breast cancer //memo-Magazine of European Medical Oncology. 2018; 11 (4): 276-279.
  15. Bardelli A., Pantel K. Liquid biopsies, what we do not know (yet) //Cancer cell. 2017; 31 (2): 172-179.
 
 

Вам может быть интересно

Роль пищевых волокон в поддержании иммунитета

Актуальное

Пища, богатая клетчаткой, считается полезной для здоровья человека, и наука открывает все больше дополнительных преимуществ ее потребления. В этом тексте разбираемся, какую роль в поддержании иммунитета играют пищевые волокна.

Читать статью

Выдающиеся соотечественники: Илизаров

Будни врача

Один из российских врачей, прославивших отечественную медицину — Гавриил Илизаров.

Читать статью

Оценка инсульта с первого взгляда

Будни врача

Оценить степень поражения при инсульте важно уже на догоспитальном этапе, и время на это сильно ограничено. Предлагаем Вам четыре шкалы оценки тяжести инсульта по состоянию пациента - их можно распечатать и всегда иметь при себе.

Читать статью

Главные медицинские открытия 2021 года

Актуальное

Ежегодно ученые совершают десятки открытий в области физиологии и медицины. 2021-й не стал исключением. О важных достижениях — в этом материале.

Читать статью

Полипрагмазия. Клинический случай

Будни врача

Пожилой пациент принимал более 80 лекарств одновременно. Клинический случай разбирает врач-геронтолог.

Читать статью

Ключ к разгадке распространения Clostridioides difficile

Актуальное

40% полов вне больничных учреждений обсеменены Clostridioides difficile, подвергая людей заражению опасной инфекцией.

Читать статью

Реабилитация после инсульта: что делать с постинсультной депрессией

Ликбез

Постинсультная депрессия — распространенное и серьезное осложнение, возникающее после инсульта.

Читать статью

Алгоритмы диагностики и лечения боли в спине

Актуальное

Боль в спине с иррадиацией в нижние конечности -один из наиболее сложных в диагностическом плане симптомов. Как провести дифференциальную диагностику скелетно-мышечной и нейропатической боли? Практические рекомендации от д.м.н., профессора Кукушкина М.Л.

Читать статью

Генетические тесты: как они появились, что умеют сегодня и почему им нельзя доверять на 100%

Ликбез

Какие из генетических тестов могут быть полезны в работе врача и как их результаты можно использовать в работе — разбираемся в этом тексте.

Читать статью

Ключевые методы лечения аллергии во время беременности в современной медицине

Актуальное

Беременность может осложняться впервые возникшим или уже существующим аллергическим заболеванием. С учетом ограниченных возможностей использования лечебных методов, эта группа пациентов вызывает особое беспокойство врачей.

Читать статью

Статины могут играть роль в профилактике рака

Актуальное

Новое исследование Университета Гонконга подтверждает идею о том, что статины могут играть роль в профилактике рака.

Читать статью

Как изобретение квантового компьютера повлияет на развитие медицины?

Актуальное

В марте 2021 года компания IBM отправила свой первый розничный квантовый компьютер в клинику Кливленда.

Читать статью

Комментарии: 0

или

чтобы оставить комментарий.

Мы собираем и обрабатываем пользовательские данные, в том числе файлы cookies для оптимизации сайта и подбора для Вас релевантного контента. Нажав «Принять» или оставаясь на сайте, Вы разрешаете их использование. Подробнее: Политика конфиденциальности.

Принять