Синдром холестаза при ЛПП в практике хирурга: диагностическая тактика и подбор лечения

Какие причины развития ЛПП?

В ходе клинических испытаний препарата оценивается его прямая гепатотоксичность, которая проявляется в повреждающем действии на гепатоциты. Обычно это дозозависимый и прогнозируемый эффект. 

Список препаратов с доказанной гепатотоксичностью постоянно обновляется. Тройка лидеров в списке гепатотоксичности — ацетаминофен, НПВС и антибиотики пенициллинового ряда. 

Однако существует и идиосинкразический вариант развития гепатотоксичности. При этом, поражение печени может быть вызвано приемом лекарства без доказанной гепатотоксичности и не связано с дозой препарата.

Какие препараты, используемые в хирургии, чаще всего вызывают ЛПП с холестазом?

Наиболее распространенными препаратами, которые вызывают холестаз являются:

Антибиотики пенициллинового ряда

Лечение гнойно-воспалительных процессов в хирургии сопряжено с неизбежным применением антибиотиков разных групп. Антибиотики широкого спектра действия, обычно применяются для эмпирической терапии. Яркие примеры — ампициллин, амоксиклав. И именно на их долю приходится большая часть холестатических ЛПП.

Другие группы антибактериальных препаратов

Также холестатическими свойствами обладают некоторые представители групп фторхинолонов и макролидов.

НПВС

Сейчас хирургия и анестезиология стремится к переходу на безопиоидные методы обезболивания. Желание отказаться от опиатов оправдано — они вызывают зависимость и обладают серьезными побочными эффектами. Сейчас первая линия в терапии боли — НПВС. 

Самый распространенный препарат с доказанной гепатотоксичностью — ацетаминофен (парацетамол). Следом за ним — ибупрофен, который вызывает холестатические поражения печени.  

Наркотические анальгетики

Некоторые наркотические анальгетики, в частности, декспропоксифен обладает холестатическими свойствами.

Противогрибковые средства

Длительная антибиотикотерапия зачастую сопряжена с риском развития местных и системных микозов. Прием противогрибковых препаратов также может спровоцировать развитие ЛПП.

Сахароснижающие препараты

Для нормализации репаративных функций и профилактики инфицирования после хирургического вмешательства важно поддерживать нормальный уровень сахара в крови у больных с СД. У сахароснижающих препаратов (например, метформина) также может наблюдать холестатический эффект.

Противоопухолевые средства

Химиотерапия в практике хирурга встречается достаточно часто. Гепатотоксичность препаратов для химиотерапии — наиболее известный факт. Помимо этого были выявлены и их холестатические эффекты.

Анаболические стероиды

Применение данных средств ограничено, однако, они являются важным компонентом в терапии ожоговой болезни, в качестве стимуляторов роста и репаративных процессов организма. 

Какие симптомы холестаза при ЛПП?

Синдром холестаза зачастую встречается при желчнокаменной болезни и требует хирургического лечения. Поэтому холестатические варианты ЛПП особенно интересны для врачей хирургического профиля. Важно не забывать об этом во время диагностики и при выборе тактики лечения. 

Основные симптомы холестаза:
 

• зуд кожи;
• желтуха;
• ахоличный (белый/серый) кал;
• синдром мальабсорбции;
• чувство тяжести или боль в правом подреберье.

Как провести дифференциальную диагностику с хирургическими заболеваниями?

Для постановки диагноза ЛПП больному, необходимо исключить другие заболевания печени и желчевыводящих путей. 

Перечень основных исследований для дифференциальной диагностики ЛПП.
 

Спектр дифференциальной диагностики	Основные диагностические методы
Острый вирусный гепатит	анти-HA-IgM, анти-HCV, HCV-РНК, HBsAg, анти-HDV, HBV-ДНК, анти-HEV-IgM, анти-HEV-IgG, HEV-РНК; анти-CMV-IgM, анти-CMV-IgG; анти-EBV-IgM, анти-EBV-IgG; анти-HSV-IgM, анти-HSV-IgG; анти-VZV-IgM, анти-VZV-IgG
Аутоиммунный гепатит	Общий белок и белковые фракции, Ig G, антинуклеарный фактор, анти-SMA, анти-LKM-1, анти-SLA
Болезнь Вильсона	Сывороточный церулоплазмин, суточная экскреция меди, осмотр офтальмолога, невропатолога
Синдром Бадда — Киари	Цветная доплеровская сонография, КТ (МР)-ангиография
Первичный билиарный цирроз (холангит)	Антинуклеарный фактор, антимитохондриальные антитела
ЖКБ	Ультразвуковое исследование брюшной полости, МР (КТ)-холангиография, эндоскопическая ретроградная холангиография
Онкологические процессы	Ультразвуковое исследование брюшной полости, МР (КТ)-томография и холангиография

Как определить связь между приемом лекарственного средства и поражением печени?

Для выявления связи между приемом ЛС и развитием повреждения печени используют специальную шкалу RUCAM.

Шкала CIOMSCIMOS/RUCAM 
(для оценки вероятности лекарственного поражения печени)
 

	Вариант поражения печени
	Гепатоцеллюлярный		Холестатический/смешанный		Баллы
1. Время появления от начала приема лекарства	Первый прием	Последующий прием	Первый прием	Последующий прием	-
Время, прошедшее от момента приема препарата до развития реакции	5-90 дней	1-15 дней	5-90 дней	1-90 дней	+2
	<5 или >90 дней	>15 дней	<5 или >90 дней	>90 дней	+1
Время, прошедшее от момента отмены препарата до развития реакции	≤15 дней	≤15 дней	≤30 дней	≤30 дней	+1
2. Течение заболевания после прекращения приема препарата	Снижение АЛТ ≥50% за 8 дней		Не применимо		+3
	Снижение АЛТ ≥50% за 30 дней		Снижение ЩФ ≥ 50% за 180 дней		+2
	Не применимо		Снижение ЩФ <50% за 180 дней		+1
	Нет информации или снижение АЛТ ≥50% за >30 дней		Нет информации или повышения или персистенции		0
	Снижение АЛТ <50% за >30 дней или снова повышение		Не применимо		-2
3. Факторы риска	Алкоголь		Алкоголь или беременность		+1
	Возраст ≥55 лет		Возраст ≥55 лет		+1
4. Сопутствующая терапия	Пациент не принимал никаких сопутствующих препаратов или нет данных				0
	Время развития реакции совпадает с приемом препаратов, гепатотоксичность которых не описана				-1
	Время развития реакции совпадает с приемом препаратов, с описанными гепатотоксичными свойствами				-2
	Роль сопутствующего препарата доказана				-3
5. Другие причины поражения печени	Исключены все заболевания группы Iᵃ и IIᵇ				+2
	Исключены все заболевания группы I				+1
	Исключены <4 заболевания группы I				-2
	Высокая вероятность заболеваний групп I и II				-3
6. Информация о гепатотоксичности препарата	Реакции  не известны				0
	Реакции опубликованы, но не внесены в инструкцию препарата				+1
	Реакции внесены в инструкцию к препарату				+2
7. Ответ при повторном назначении препарата	Положительный				+3
	Сходный				+1
	Отрицательный				-2
	Нет данных или данные невозможно интерпретировать				0
ᵃ — группа I: HAV, HBV, HCV (острый), механическая желтуха, алкоголизм, острая гипотензия (шок или ишемия). ᵇ — группа II: CMV, EBV, герпес вирусная инфекция.
Оценка связи с приемом препарата по количеству баллов: ≤0 — исключено 1-2 — маловероятно 3-5 — возможна 6-8 — вероятна >8 — определенная или высоковероятна

Чем больше баллов по шкале — тем больше вероятность, что поражение печени связано с приемом лекарства.

Какие препараты используют в лечении холестаза при ЛПП?

Первым шагом в лечении любых ЛПП является отмена препарата с которым связано развитие заболевания.

Традиционно для коррекции холестатических ЛПП применяется УДХК.

В исследовании, проведенном профессором А. Ври и соавт., применение препаратов УДХК в комбинации с глюкокортикоидами показало эффективное снижения уровней билирубина, ЩФ и маркеров воспаления при холестатических ЛПП.

Урсодезоксихолевая кислота также обладает антихолестатическим эффектом воздействуя через Ca 2+инозитол-1,3,4-трифосфатный рецептор типа II.

По новым данным, УДХК также способна действовать на рецепторы фарнезоида Х, как селективный антагонист с антихолестатическим действием. Ингибируя действие активных форм кислорода, она также проявляет противовоспалительный эффект.

УДХК увеличивает концентрацию желчных кислот в желчи, тем самым повышая растворимость холестерина. Этот механизм препятствует образованию холестериновых желчных камней и способствует их растворению.

Несмотря на все свои преимущества, УДХК почти лишена противовоспалительного действия, что существенно снижает ее полезность. Для коррекции этого недостатка был предложен препарат Фосфоглив УРСО, который содержит еще и глицирризиновую кислоту. В исследовании Мехтиева С.Н. и соавт. Фосфоглив УРСО продемонстрировал высокую эффективность в разрешении холестаза.

Глициррризин в составе препарата имеет гормоноподобные свойства сходные с кортизолом. Его действие оказывает мощный противовоспалительный эффект. 

Так же глицирризиновая кислота угнетает синтез коллагена-1 и препятствует развитию фиброза.

Комплексность действия препарата расширяет спектр его применения.

Какой прогноз на выздоровление?

В большинстве случаев, при отмене гепатотоксического препарата и правильной терапии холестатические ЛПП заканчиваются выздоровлением.

Врачу следует насторожиться в том случае, если уровень билирубина и аминотрансфераз у пациента возрастает более чем в 3 раза. Эти симптомы являются предикторами тяжелого повреждения печени и нередко требуют даже трансплантации органа.