Таргетная терапия для снижения частоты рецидивов псориаза

В патогенезе псориаза установлена ведущая роль иммуноопосредованного воспаления. Оно реализуется через сложные механизмы взаимодействия кератиноцитов с системой врожденного (миелоидные, плазмоцитарные, дендритные клетки, макрофаги) и адаптивного иммунитета (Т-лимфоциты).

Фактор некроза опухолей-α (ФНО-α) — один из основных цитокинов, который участвует в патогенезе псориаза. Эттенхади и соавт. обнаружили повышение уровня ФНО-α в очагах поражения у больных псориазом по сравнению с непораженной кожей. B. Николоф и соавт. выявили экспрессию ФНО-α на дендритных клетках, локализованных в сосочковом слое дермы, и на клетках Лангерганса, присутствующих в эпидермисе пораженной кожи больных псориазом. Мусси и соавт. установили связь повышения ФНО-α в сыворотке крови больных псориазом и увеличения площади высыпаний. Повышенный уровень ФНО-α обнаружен также в синовиальной жидкости и в синовиальной оболочке больных псориатическим артритом.

От выраженности иммунологических нарушений и дисбаланса цитокиновой регуляции зависят тяжесть, особенности течения и исход патологии.

Кроме Тh-клеток, большую роль в патогенезе псориаза играют миелоидные дендритные клетки, продуцирующие в дерме пациентов с псориазом повышенное количество IL-12 и IL-23. Последние активируют Т-лимфоцитов с последующей их дифференцировкой в Т-хелперы с характерным для них набором цитокинов (IL-17, IL-6, IL-8).

Открытие аутоиммунной природы псориаза дало старт развитию генной инженерии. Прорывом в лечении стала «биологическая» стратегия, провоспалительные цитокины и иммунокомпетентные клетки блокировались с помощью их специфических ингибиторов. Биологические препараты созданы с помощью генно-инженерных методов и представляют собой моноклональные антитела (МАТ), применяемые с терапевтической целью.

Считается, что терапию МАК следует обсуждать, если базисное лечение было неэффективным в течение 3—6 мес. Данная группа лекарственных средств включает большое количество препаратов.

В настоящее время в России для лечения псориаза применяют четыре основных генно-инженерных биологических препарата: инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт и устекинумаб.

Инфликсимаб — селективный антагонист TNF-α, который представляет собой химерные МАТ IgG  (75% человеческого и 25% из мышиного белка). Препарат вызывает апоптоз активированных Т-лимфоцитов и кератиноцитов кожи, уменьшает воспаление и ангиогенез в псориатической бляшке. Он образует устойчивые соединения с TNF-α, существенно снижая его активность. 

Инфликсимаб показан для лечения взрослых пациентов при отсутствии клинического эффекта от применения других системных методов терапии. Также препарат назначают в случаях непереносимости других методов терапии и для лечения активного прогрессирующего псориазного артрита. Препарат можно комбинировать с метотрексатом. Клинический опыт применения инфликсимаба отечественными и зарубежными дерматологами свидетельствует об эффективности препарата. Это подтверждается снижением клинических проявлений заболевания и улучшением качества жизни больных.

Адалимумаб оказывает селективное иммуносупрессивное воздействие, которое идентично человеческим МАТ, блокирующую активность TNF-α. Препарат обладает клинической эффективностью вне зависимости от того, получал больной ранее метотрексат или нет. Среди группы ингибиторов TNF-α адалимумаб отличается хорошей переносимостью и низкой частотой побочных реакций.

Этанерцепт связывается с растворимыми и трансмембранными молекулами TNF-α и деактивирует их. Кроме того, препарат нарушает миграцию нейтрофилов, дендритных клеток и Т-лимфоцитов, уменьшая системную продукцию провоспалительных цитокинов и их эффекты. Длительное лечение этанерцептом уменьшало рентгенологические признаки суставных поражений. Препарат хорошо переносится больными даже в течение длительного периода лечения. Из нежелательных последствий изредка отмечают местные реакции в виде гиперемии и инфильтрата, инфекционных осложнений, инфаркта миокарда, депрессии.

Устекинумаб — ингибитор провоспалительных IL-12 и IL-23. Это человеческие МАТ класса IgG1k, которые обладают высоким сродством и специфичностью к субъединице р40 IL-12 и IL-23. При воздействии препарата снижается выработка провоспалительных цитокинов Th1 и Th17-лимфоцитамии. В результате прекращается каскад воспалительных реакций на более раннем этапе патогенеза псориаза.

Применение устекинумаба уменьшает гиперплазию и пролиферацию эпидермальных клеток, не оказывая при этом влияния на соотношение циркулирующих в крови иммунных клеток и концентрацию цитокинов. Устекинумаб зарегистрирован в РФ для лечения бляшечного псориаза средней или тяжелой степени в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом. В настоящее время уже имеются данные об эффективности и безопасности непрерывной терапии устекинумабом в течение 5 лет больных среднетяжелым и тяжелым псориазом.

Устекинумаб отличается от других биологических препаратов высоким профилем безопасности, редкостью возникновения тяжелых побочных явлений и осложнений. По данным PSOLAR, у больных псориазом не повышается риск серьезных инфекций на фоне монотерапии устекинумабом по сравнению с ингибиторами TNF-α. Данные пяти клинических исследований фазы III продемонстрировали, что у 167 больных псориазом с латентной формой туберкулеза, получавших терапию устекинумабом, не зарегистрировано активации инфекции. 

Наиболее частые побочные реакции при терапии устекинумабом — инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, фаринголарингеальная боль, повышение уровня креатинфосфокиназы, лимфопения, головная боль и головокружение. Достаточно редко встречаются такие осложнения, как диарея, боль в спине, миалгия и эритема в местах инъекций.

При проведении таргетной терапии в сочетании с цитостатическими препаратами у пациентов со среднетяжелой и тяжелой формой псориаза показано применение гепатопротекторов (например, препарата Фосфоглив).

Основными синдромами повреждения гепатобилиарной системы у больных псориазом являются: цитолиз, холестаз, печеночно-клеточная недостаточность, а также иммунное воспаление. Также имеются данные о нарушениях в других органах желудочно-кишечного тракта, в том числе в желудке и кишечнике.

Фосфоглив может уменьшить клинико-биохимическую активность и интенсивность воспалительных изменений печеночной ткани и холестаза, а также ослабить процессы фиброгенеза. Он помогает бороться с гепатоцеллюлярной гепатотоксичностью, которая часто появляется при лечении моноклональными антителами. Кроме этого, Фосфоглив способствует уменьшению распространенности высыпаний и тяжести течения псориатического процесса на коже в ранние сроки.