13 ноября 2021

Посмотрело 193

Таргетная терапия мигрени: что известно на сегодня

Прослушать аудиоверсию Скачать

Лонгрид

13 ноября 2021

Посмотрело 193

За последние 20 лет ученые выяснили, что расширение сосудов черепа во время приступа мигрени — вторичное явление, которое возникает из-за дисфункции системы тройничного нерва. Это объясняет, почему триптаны и препараты для лечения мигрени, которые содержат эрготамин, не всегда эффективны: их эффекты сосредоточены на сосудах. Поэтому ученые ищут новые лекарства от мигрени. Одним из них стала таргетная терапия.

Мишень для таргетной терапии при мигрени

Мишень для таргетной терапии при мигрени

Нейроны системы тройничного нерва связывают афферентные волокна периферии, менингиальную сосудистую сеть и хвостатое ядро тройничного нерва. В этих нейронах в большом количестве присутствует кальцитонин-ген-родственный пептид (КГРП). ПЭТ и электрофизиологические исследования доказывают, что КГРП — основной медиатор мигрени в системе тройничного нерва. Примерно 50% клеток системы тройничного нерва восприимчивы к этому нейропептиду. Поэтому ученые выбрали мишенями для таргетной терапии моноклональными антителами сам КГРП и рецепторы к нему.

Таргетная терапия мигрени: что известно на сегодня, фото 1
Тригеминально-сосудистая система. Афферентные нейроны тройничного нерва простираются от менингеальной сосудистой сети до хвостатого ядра в стволе мозга (TNC, коричневый цвет). Нейроны второго порядка проецируются в задний таламус. Крыловидно-небный ганглий (SPG, фиолетовый) также обеспечивает рефлекторную парасимпатическую иннервацию менингеальных сосудов. Источник

 

Механизм, с помощью которого КГРП вызывает приступ мигрени, до конца не ясен. КГРП сам по себе не альгогенный. Это подтвердил эксперимент: внутрикожные инъекции нейропептида вызывают покраснение, но без боли. Но внутривенное введение КГРП вызывает отсроченный приступ мигрени у большинства людей с мигренью в анамнезе. Исследователи предполагают, что КГРП вызывает приступы мигрени за счет:

  • периферической сенсибилизации ноцицепторов;
  • центральной сенсибилизации ноцицепторов;
  • нейрогенного воспаления;
  • повышения чувствительности ЦНС к сенсорным стимулам: свету, звуку, запаху;
  • расширения менингеальных сосудов;
  • распространяющейся корковой депрессии.
Таргетная терапия мигрени: что известно на сегодня, фото 2
 

Активация гипоталамуса и/или распространяющаяся корковая депрессия (РКД) головного мозга могут активировать систему тройничного нерва, вызывая высвобождение КГРП из КГРП-ергических афферентных C-волокон тройничного нерва. Кроме того, корковая депрессия, может вызывать высвобождение внеклеточного калия (K +) и водорода (H +), а также провоспалительные вещества из клеток менингеальной глии и нервных окончаний. Эти вещества могут активировать окончания тройничного нерва, что приводит к высвобождению КГРП. Таким образом, независимо от того, является ли инициирующее событие центральным или периферическим, КГРП может воздействовать на свои рецепторы на афферентных Aδ-волокнах тройничного нерва, что приводит к сенсибилизации этих нейронов. Более того, воздействуя на эндотелиальные рецепторы высвобожденный КГРП может вызывать прямую вазодилатацию и активировать сигнальные каскады, что приводит к активации продукции эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) и оксида азота (NO). NO вызывает расширение сосудов и диффундирует к окончанию тройничного нерва, где может усилить дальнейшее высвобождение КГРП. Источник

Механизм действия таргетных препаратов

Механизм действия таргетных препаратов

Таргетные препараты против мигрени можно разделить на две группы:

  1. Моноклональные антитела. Блокируют либо сам пептид, либо рецепторы, через которые он действует. Это молекулы большого размера, поэтому они не могут проникать за гематоэнцефалический барьер, что может ограничивать их эффективность.
  2. Гептаны. Низкомолекулярные антагонисты кальцитонин-ген-родственного пептида, которые преодолевают гематоэнцефалический барьер. Они действую на рецепторы к КГРП не только в головном мозге, но и по всему организму. При долгосрочной блокировке рецепторов они могут оказать токсический эффект, в частности, на печень, поэтому их нельзя принимать длительно.
Таргетная терапия мигрени: что известно на сегодня, фото 3
Молекулы КГРП связываются со своим рецептором (слева) и стимулируют передачу болевого сигнала во время приступа мигрени. Молекулы лекарства связываются с рецептором к КГРП, например, как препарат Эренумаб (Aimovig) или непоосредственно с КГРП, например как Эптинезумаб, и блокируют распространение болевого импульса. Источник

Препараты, которые одобрены для таргетной терапии мигрени

Препараты, которые одобрены для таргетной терапии мигрени

Рандомизированные клинические исследования низкомолекулярных антагонистов КГРП или гуманизированных моноклональных антител к КГРП или рецептору КГРП показали хорошие результаты в профилактике и облегчении приступов мигрени. Приводим список одобренных на 2021 год таргетных препаратов:

Препарат Торговое название Форма выпуска Состав Клинические испытания Эффект Одобрено Наиболее частые побочные эффекты
Эренумаб Aimovig Шприц-ручка для подкожного введения Моноклональные антитела к рецептору КГРП Одно рандомизированное двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое исследование У пациентов с хронической мигренью меньше дней мигрени в месяц по сравнению с пациентами, получившим плацебо FDA в 2018

Реакции в месте инъекции от мигрени — 6%

Запор — 1%

Мышечные спазмы — 2%

Галканезумаб Emgality Шприц-ручка для подкожного введения Моноклональные антитела к лигандам CGRP

Три двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследования в профилактическом лечении эпизодической мигрени

У пациентов с хронической мигренью меньше дней мигрени в месяц по сравнению с пациентами, получившим плацебо FDA в 2018 Реакции в месте инъекции от мигрени — 18%
Фреманезумаб Ajovy Шприц-ручка для подкожного введения Моноклональные антитела к лигандам CGRP два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых испытания эффективности в профилактическом лечении эпизодической мигрени У пациентов с хронической мигренью меньше дней мигрени в месяц по сравнению с пациентами, получившим плацебо FDA в 2018 Реакции в месте инъекции от мигрени — 43%
Эптинезумаб Vyepti Раствор для введения внутривенно капельно Моноклональные антитела к лигандам CGRP два рандомизированных многоцентровых плацебо-контролируемых клинических испытания У пациентов с хронической мигренью меньше дней мигрени в месяц по сравнению с пациентами, получившим плацебо FDA в 2020

Назофарингит — 6%

 

Аллергические реакции — 1%

Уброгепант Ubrelvy Таблетированная Низкомолекулярный антагонист рецептора КГРП два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых испытания пациентов с мигренозными головными болями с аурой и без нее Купирует острый приступ за 2 часа FDA в 2019

Тошнота — 2%

Сонливость — 1%

Сухость во рту — 1%

Римегепант NUR-tek ODT Таблетированная Низкомолекулярный антагонист рецептора КГРП Одно рандомизированном двойное слепое плацебо-контролируемое исследование пациентов с мигренозными головными болями с аурой и без нее Купирует острый приступ за 2 часа FDA в 2020 Тошнота — 2%
Эренумаб, Галканезумаб и Фреманезумаб одобрены также в Евросоюзе. Все перечисленные препараты отпускают только по рецепту

Рекомендации по применению

Рекомендации по применению

На 2021 год регистрацию в России прошли препараты Эренумаб и Фреманезумаб. Специалисты Российского общества по изучению головной боли рекомендуют использовать их наряду с другими препаратами первого выбора:

  • для профилактики хронической мигрени с частотой приступов 4–7 дней в месяц и эпизодической мигрени мигрени с частотой 8–14 эпизодов в месяц;
  • если пациент не может принимать другие противомигренозные препараты из-за сопутствующих заболеваний, побочных эффектов, низкой комплаентности;
  • в случае, если один или два противомигренозных препарата первого выбора не эффективны.

Переход со стандартной терапии на терапию моноклональными антителами. При эпизодической мигрени рекомендуется отменить базовую терапию, и только потом назначать моноклональные антитела. При хронической или эпизодической мигрени рекомендуется назначать таргетную терапию без отмены базовой. После достижения эффекта базовые препараты можно отменить или оставить: решение стоит принимать индивидуально. Терапия моноклональными антителами может длится от 6 до 12 месяцев.
 

Список использованных источников:

  1. Современные и новые взгляды на нейрофизиологию мигрени и ее значение для терапии. URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0163725816302480?via%3Dihub (дата обращения 04.11.2021)
  2. CGRP и система тройничного нерва при мигрени. URL: https://headachejournal.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/head.13529 (дата обращения 04.11.2021)
  3. Антагонисты молекул КГРП для терапии острой мигрени. URL: https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs13311-018-0617-4 (дата обращения 05.11.2021)
  4. Исследование влияния КГРП при внутрикожном введении. URL: https://www.jidonline.org/article/S0022-202X(15)41076-0/fulltext (дата обращения 05.11.2021)
  5. Пептид, связанный с геном кальцитонина: новая мишень для мигрени. URL: https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev-pharmtox-010814-124701 (дата обращения 05.11.2021)
  6. Таргетная терапия при мигрени. URL: https://americanmigrainefoundation.org/resource-library/calcitonin-gene-related-peptide-targeted-therapy-migraine/ (дата обращения 05.11.2021)
  7. Механизм действия Эренумаба. URL: https://novartis.gcs-web.com/static-files/1e94f175-4070-4281-8cae-2241283b7f55 (дата обращения 06.11.2021)
  8. Эренумаб одобрен FDA. URL: https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/drug-trials-snapshots-aimovig (дата обращения 06.11.2021)
  9. Галканезумаб одобрен FDA. URL: https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/drug-trials-snapshots-emgality (дата обращения 06.11.2021)
  10. Фреманезумаб одобрен FDA. URL: https://www.fda.gov/drugs/drug-trials-snapshot-ajovy (дата обращения 06.11.2021)
  11. Эптинезумаб одобрен FDA. URL: https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/drug-trials-snapshots-vyepti (дата обращения 06.11.2021) 
  12. Уброгепант одобрен FDA. URL: https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/drug-trials-snapshots-ubrelvy (дата обращения 06.11.2021) 
  13. Римегепант одобрен FDA. URL: https://www.fda.gov/drugs/development-approval-process-drugs/drug-trials-snapshots-nurtec-odt (дата обращения 06.11.2021) 
  14. Эренумаб в ГРЛС. URL: https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_7076.htm  (дата обращения 06.11.2021) 
  15. Фреманезумаб в ГРЛС. URL: https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_7075.htm (дата обращения 06.11.2021) 
  16. Клинические рекомендации по лечению мигрени. URL: https://painrussia.ru/publications/reference-materials-and-guides/%D0%9A%D0%A0%20%D0%9C%D0%B8%D0%B3%D1%80%D0%B5%D0%BD%D1%8C%202021.pdf (дата обращения 06.11.2021) 
  17. Моноклональные антитела к CGRP: новое слово в лечении мигрени. URL: https://painrussia.ru/russian-Journal-of-Pain/10.25731/RGBoli_2_2019_Article22.pdf (дата обращения 06.11.2021)
 

Вам может быть интересно

История медицины: Николай Пирогов

Ликбез

Как обычный человек стал основоположником мировой анатомии и хирургии

Читать статью

Выдающиеся соотечественники: Илья Ильич Мечников

Актуальное

Иммунолог, микробиолог, цитолог, эмбриолог, физиолог, патолог и лауреат Нобелевской премии — все это о выдающемся российском ученом Илье Ильиче Мечникове.

Читать статью

Мобильные устройства для мониторинга уровня глюкозы в крови. Как они работают?

Актуальное

Число пациентов с сахарным диабетом во всем мире растет год за годом. Из них доля пациентов с сахарным диабетом второго типа составляет около 90%, и каждый пятый из них получает инсулин.

Читать статью

Лейкозы и маски, под которыми они могут протекать

Актуальное

Лейкозы — это тяжелые гематологические заболевания, которые могут возникать у людей различных возрастов.

Читать статью

Нарушения функции глотания после инсульта: методы реабилитации и помощь пациентам

Актуальное

Треть пациентов, которые поступают на реабилитацию после инсульта, имеют нарушения функции глотания.

Читать статью

Что делать, если постменопаузная гормональная терапия противопоказана?

Актуальное

Для некоторых женщин проявления менопаузы становятся проблемой, заставляющей обратиться к врачу.

Читать статью

Иван Павлов: как один человек создал современную физиологию

Актуальное

Наверняка вы слышали про собаку Павлова и его опыты по физиологии пищеварения. Но заслуги этого ученого гораздо шире: он занимался физиологией сна и высшей нервной деятельности, разработал метод хронического эксперимента и многое другое.

Читать статью

Френология: псевдонаука о формах черепа

Актуальное

Некоторые мыслители и врачи XVIII и XIX веков полагали, что форма черепа человека может служить ключом к разгадке его психологии.

Читать статью

Инфекции, передаваемые половым путем. Новые рекомендации.

Актуальное

Обзор обновленного в июне 2021 года руководства от Центра по контролю за заболеваниями по лечению заболеваний, передаваемых половым путём

Читать статью

Как появился первый стетоскоп?

Актуальное

Стетоскоп – базовый медицинский инструмент, необходимый для работы врача любого профиля.

Читать статью

5 фактов о среднем медицинском персонале в России

Будни врача

ВОЗ объявил 2020 годом медицинских сестер и акушерок. Мы разобрались, как живется представителям этой профессии в России: почему они выбирают эту специальность, куда идут учиться, сколько зарабатывают и почему уходят из профессии.

Читать статью

Физиологические изменения кожи во время беременности

Актуальное

Беременность приводит к перестройке всех систем организма, включая и кожные покровы. Важно дифференцировать состояния со множеством кожных патологий, ассоциированных с беременностью. Рассказываем об основных изменениях кожи, которых не стоит бояться.

Читать статью

Комментарии: 0

или

чтобы оставить комментарий.

Мы собираем и обрабатываем пользовательские данные, в том числе файлы cookies для оптимизации сайта и подбора для Вас релевантного контента. Нажав «Принять» или оставаясь на сайте, Вы разрешаете их использование. Подробнее: Политика конфиденциальности.

Принять