02 сентября 2021

Посмотрело 144

Холестатические лекарственные поражения печени

Лонгрид

02 сентября 2021

Посмотрело 144

Гепатотоксичность лекарств — частая причина повреждения печени. Лекарственные поражения печени (ЛПП) составляют около 10 % от всех побочных реакций при приеме фармакологических препаратов.

Препараты с гепатотоксическим действием

Препараты с гепатотоксическим действием

В России острые ЛПП регистрируются у 2,7% госпитализированных пациентов. Они делятся на предсказуемые (собственно гепатотоксические) и непредсказуемые, или идиосинкразические. Собственно гепатотоксические реакции связаны с фармакологическими свойствами лекарства (например, при передозировке парацетамола). Они зависят от дозы и могут развиться у любого человека, имеют типичное течение с той или иной степенью тяжести. Идиосинкразические ЛПП возникают вследствие иммунологической реактивности или генетических особенностей организма. Такие ЛПП мало зависят от дозы лекарства, а их клиническое течение и исходы могут быть разными.

Сегодня подтверждена роль более тысячи препаратов, пищевых добавок и растительных продуктов в развитии ЛПП. Узнать их полный перечень можно на сайте LiverTox.

Как правило, поражение печени возникает при приеме противотуберкулезных, антибактериальных препаратов, анальгетиков, гормональных, цитостатических, гипотензивных и антиаритмических средств. Следует учитывать, что ЛПП могут вызвать не только лекарственные препараты, но и биологически активные добавки, а также средства растительного происхождения.

Среди распространенных препаратов, вызывающих ЛПП:
 
  • антибиотики: амоксициллин клавуланат, тетрациклин, клиндамицин, метронидазол и др.;
  • противогрибковые: флуконазол, вориконазол и др.;
  • противовирусные препараты: зидовудин, атазанавир и др.;
  • противоопухолевые препараты: циклоспорин а, гемцитабин и др.;
  • фитопрепараты и диетические добавки: экстракт зеленого чая (катехин), анаболические стероиды и др.;
  • препараты для заместительной гормональной терапии: эстрогены, эстрадиол, гестагены, прогестерон и др.;
  • НПВС: ибупрофен, кетопрофен, кеторолак, нимесулид и др.;
  • ретиноиды и некоторые другие препараты.

Клинические проявления ЛПП разнообразны: от незначительного повышения уровня аминотрансфераз без клинической симптоматики до молниеносных гепатитов и развития циррозов. Изменения показателей ферментов могут свидетельствовать о гепатоцеллюлярном повреждении печени при повышении уровня аминотрансфераз в качестве преобладающего симптома или о холестатическом повреждении при повышении уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) с гипербилирубинемией или без нее.

Известны случаи летального исхода вследствие ЛПП. Фатальные гепатотоксические реакции может вызывать парацетамол, а также антиретровирусные, противоопухолевые препараты (флутамид, циклофосфамид, метотрексат, цитарабин), противосудорожные (вальпроат, фенитоин), антибиотики (тровафлоксацин, триметроприм), противотуберкулезный препарат изониазид, НПВС диклофенак, анестетики галотан,опиоид оксикодон и другие.

Патогенез ЛПП

Патогенез ЛПП

Из-за большого разнообразия механизмов биотрансформации лекарственных препаратов патогенез развития ЛПП может существенно различаться. Известны несколько основных механизмов поражения печени на фоне фармакотерапии.
 
1. 
Прямое гепатотоксическое действие препаратов, связанное с нарушением реакций окисления и гидроксилирования с образованием активных промежуточных метаболитов лекарственных препаратов. Этот процесс происходит в результате различных изменений в системе цитохрома Р450 (CYP), в том числе генетически детерминированных.
 
2. 
Ингибирование образования нетоксичных гидрофильных соединений метаболитов лекарственных средств. На каждом этапе метаболизма препарата могут подключаться механизмы воспалительного процесса, сопровождаемые повреждением митохондрий и лизосом и развитием липидозов и стеатозов на фоне применения лекарственных препаратов. Токсические метаболиты лекарственных средств могут оказывать как прямое токсическое действие, так и опосредованное, за счет нарушения функции транспортеров солей желчных кислот и развития иммуновоспалительных реакций, что в итоге приводит к апоптозу клетки.
 
3. 
Блокада ферментов дыхательной цепи, приводящая к снижению продукции АТФ, изменению метаболизма жирных кислот и инициированию стеатоза.

Холестаз при ЛПП

Холестаз при ЛПП

Поражения печени как следствие гепатотоксических эффектов лекарственных препаратов делятся на три типа: гепатоцеллюлярный, холестатический и смешанный.

При холестазе возникает недостаточность выделения желчи из-за нарушения ее выработки гепатоцитами или из-за прекращения тока желчи по желчным протокам. Холестатическое ЛПП чаще вызывают антибиотики, особенно амоксициллина клавуланат.

Для холестатического типа характерно снижение верхнего предела нормы АЛТ, более чем двукратное повышение верхнего предела нормы (ВПН) щелочной фосфатазы (ЩФ) и отношение АЛТ (кратность ВПН) /ЩФ (кратность ВПН) ≤ 2.

Симптомы холестаза при ЛПП классические: они включают усталость, тошноту, кожный зуд и желтуху. Острый холестаз, вызванный ЛПП, может протекать по типу на умеренного холестаза и холестатического гепатита. В первом случае желчь скапливается в желчных канальцах и гепатоцитах. Воспаление, гепатоцитарная дегенерация и некроз отсутствуют, а желчные протоки не повреждаются. Это состояние обычно связано с приемом оральных контрацептивов, анаболических стероидов, варфарина, прохлорперазина и тиабендазола. При холестатическом гепатите повреждения намного серьезнее: желчь скапливается в печени, что сопровождается воспалением и гепатоцеллюлярным повреждением, дегенеративными изменениями, а иногда и некрозом.

Хронический холестаз диагностируется при сохранении холестатического поражения печени на протяжении более 3 месяцев. Лекарственные препараты, которые чаще всего ассоциируются с хроническим холестазом, — антибиотики и противогрибковые средства, хлорпромазин, ибупрофен и амиодарон, редко — оральные контрацептивы. Следует учитывать, что стойкий холестаз даже без воспаления может привести к долгосрочному повреждению печени.

Терапия холестатических ЛПП

Терапия холестатических ЛПП

В основе лечения ЛПП отмена препаратов, оказывающих гепатотоксическое действие, а также назначение симптоматических средств и гепатопротекторов, в том числе и влияющих на разные звенья патогенеза. В этом разрезе особый интерес вызывают комбинированные препараты, такие как Фосфоглив® Урсо, содержащий урсодезоксихолевую (УДХК) и глицирризиновую кислоту. УДХК встраивается в мембраны гепатоцитов, стабилизирует их структуру и защищает клетки от повреждающего действия токсических желчных кислот. Она также оказывает противовоспалительное действие: в экспериментах показано, что УДХК умеренно подавляет выработку лейкоцитарных антигенов человека на гепатоцитах и провоспалительных цитокинов. Кроме того, УДХК снижает насыщенность желчи холестерином, подавляя его синтез в печени и уменьшая секрецию в желчь, а также повышая его растворимость в желчи. Это обеспечивает растворение холестериновых желчных камней и предупреждение образования новых конкрементов.

Противовоспалительную активность УДХК усиливает второй компонент Фосфоглив® УРСО, глицирризиновая кислота. В исследованиях «Гепард» и «Ягуар», проведенных в полном соответствии с требованиями доказательной медицины, были продемонстрированы ее противовоспалительные и антифибротические свойства. Доказано, что глицирризиновая кислота угнетает выработку провоспалительных цитокинов, связывает свободные кислородные радикалы, которые выделяются в ходе ЛПП, а также оказывает антифибротичское действие. В пилотном исследовании с участием пациентов с функциональными расстройствами желчного пузыря было показано, что Фосфоглив® УРСО обеспечивает достоверное уменьшение показателей синдрома цитолиза, повышение уровня липопротеинов высокой плотности и снижения коэффициента атерогенности по сравнению с монотерапией УДХК. Кроме того, на фоне приема Фосфоглив® УРСО выявлялось достоверное уменьшение толщины стенки желчного пузыря, обратное развитие билиарного сладжа и улучшение сократительной функции желчного пузыря.

Комбинация УДХК и глицирризиновой кислоты в составе Фосфоглив® УРСО проявляет одновременно гепатопротекторный, желчегонный, антиоксидантный, противовоспалительный и антифибротический эффекты, обеспечивая комплексное воздействие на процессы поражения печени, в том числе лекарственного.
 
В статье использованы следующие материалы:
 
1. 
Kaplowitz N. Drug-induced liver injury //Clinical infectious diseases. 2004; 38 (Supplement_2): S44-S48.
 
2. 
Ивашкин В. Т. и др. Лекарственные поражения печени(клинические рекомендации для врачей) //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2019. Т. 29. № 1. С. 85-115.
 
3. 
Tajiri K., Shimizu Y. Practical guidelines for diagnosis and early management of drug-induced liver injury //World journal of gastroenterology: WJG. 2008;14 (44): 6774.
 
4. 
Sundaram V., Björnsson E. S. Drug‐induced cholestasis //Hepatology communications. 2017; 1 (8): 726-735.
 
5. 
Бакулин И.Г., Бохан Н.А., Богомолов П.О., Гейвандова Н.И., Мациевич М.В., Винникова М.А. и др. Результаты двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого многоцентрового пострегистрационного (IV фаза) клинического исследования «Ягуар» (PHG-M2/P03-12) для оценки эффективности и безопасности комбинированного препарата глицирризиновой кислоты и эссенциальных фосфолипидов (Фосфоглив®) при лечении больных алкогольной болезнью печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2017. Т. 27. № 3. С. 57–68.
 
6. 
Ивашкин В. Т. и др. Результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебоконтролируемого пострегистрационного (IV фаза) клинического исследования "Гепард"(PHG-M2/P02-12), проведенного с целью оценки эффективности и безопасности комбинированного препарата глицирризиновой кислоты и эссенциальных фосфолипидов (Фосфоглив) при неалкогольной жировой болезни печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2017. Т. 27. № 2. С. 34–43.
 
7. 
Широкова И. Фосфоглив® УРСО-комплексный подход к лечению билиарной патологии //Ремедиум. Журнал о российском рынке лекарств и медицинской технике, 2020. № 9. С. 32-34.
 
8. 
Tajiri K., Shimizu Y. Practical guidelines for diagnosis and early management of drug-induced liver injury //World journal of gastroenterology: WJG. 2008; 14 (44): 6774.
 
9. 
Мехтиев С.Н., Мехтиева О.А., Ибрагимова З.М. Функциональные расстройства желчного пузыря и неалкогольная жировая болезнь печени: клинические особенности и новые подходы к терапии. Медицинский совет, 2020. Т. 15. С. 54–64.

Вам может быть интересно

Гепатопротекторы в терапии бронхиальной астмы

Актуальное

Бронхиальная астма (БА) — широко распространенное аллергическое заболевание дыхательных путей, им страдает около 3% женщин и 5% мужчин в России.

Читать статью

Повреждение печени при лечении ИПП

Актуальное

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) – одни из самых широко назначаемых препаратов в мире, средства первой линии лечения язвенной болезни, гастроэзофагеального рефлюкса и других заболеваний, ассоциированных с гиперпродукцией соляной кислоты.

Читать статью

Гепатотоксичность в дерматологической практике: метотрексат

Актуальное

Метотрексат – антиметаболит фолиевой кислоты, подавляющий синтез, репарацию и клеточную репликацию ДНК, широко используемый препарат для лечения псориаза в качестве болезнь-модифицирующего средства.

Читать статью

Николай Склифосовский — человек, который создал современную хирургию

Ликбез

Рассказываем про становление Склифосовского как врача и его основные открытия.

Читать статью

Препарат вызвал лекарственный гепатит, но отменить его нельзя. Что делать

Будни врача

Практически все препараты могут вызвать лекарственное поражение печени — состояние, при котором лекарство прямо или опосредованно повреждает гепатоциты. В некоторых случаях отменить гепатотоксичный препарат нельзя. Разбираемся, что делать в такой ситуации.

Читать статью

Ученые разработали модель искусственного интеллекта, способную распознать рак кожи наравне с дерматологами

Актуальное

Интерес к использованию искусственного интеллекта в медицине продолжает расти.

Читать статью

Как уменьшить частоту рецидивов псориаза: 6 основных методов

Ликбез

Псориаз — один из самых распространенных хронических дерматозов. По данным разных авторов, распространенность псориаза в мире колеблется от 0,6 до 5% и составляет в среднем 3%.

Читать статью

Возможно ли применение ингибиторов IL-5 в качестве терапии ХОБЛ?

Переводы

Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) — собирательный термин, используемым для описания хронических болезней легких, ограничивающих воздушный поток в легкие.

Читать статью

Положение ERS о хронической тромбоэмболической легочной гипертензии

Переводы

Современный взгляд на хроническую тромбоэмболическуюй легочную гипертензию – обзор документа, опубликованного Европейским респираторным сообществом (ERS).

Читать статью

Бариатрическая хирургия и ЖКБ

Ликбез

Согласно последним данным ВОЗ, за 40 лет количество людей, страдающих ожирением во всем мире выросло втрое.

Читать статью

Билиарный сладж – безобидная находка или причина начать терапию?

Будни врача

Частота билиарного сладжа – неоднородности желчи, эхогенного осадка в желчном пузыре – достигает 4% среди популяции и может составлять до 40% среди пациентов с билиарной патологией.

Читать статью

Как сообщать плохие новости пациенту?

Будни врача

Сообщать плохие новости всегда трудно. Чтобы помочь врачам справляться с этой нелегкой задачей, разработан протокол SPIKES, включающий шесть последовательных шагов.

Читать статью

Комментарии: 0

или

чтобы оставить комментарий.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ

Информация на сайте предназначена исключительно для медицинских работников.

Подтвердите, пожалуйста, являетесь ли Вы медицинским работником.

Если Вы не являетесь медицинским работником, пожалуйста, покиньте данный раздел сайта.


СОГЛАШЕНИЕ О ПОЛУЧЕНИИ ИНФОРМАЦИИ О РЕЦЕПТУРНЫХ ПРЕПАРАТАХ

1.На сайте представлена информация о рецептурных препаратах, их свойствах, способах применения и возможных противопоказаниях исключительно специалистам здравоохранения (лицам, имеющим высшее или среднее специальное медицинское образование).

2.Если Вы являетесь специалистом здравоохранения и хотите получить информацию с данного раздела сайта, Вам необходимо подтвердить ваш статус специалиста здравоохранения.

3.В случае если Вы не являетесь специалистом здравоохранения, но в нарушение настоящих условий подписываете данное соглашение, сайт Компании не несет ответственности за возможные отрицательные последствия, возникшие в результате самостоятельного использования Вами информации с сайта, без предварительной консультации со специалистом. Вы делаете это самостоятельно и осознанно, понимая, что применение рецептурных препаратов возможно только после предварительной консультации со специалистом здравоохранения.

4.Информация о рецептурных препаратах, представленная на данном разделе сайте, предназначена исключительно для ознакомления с препаратами и не является руководством для самостоятельной диагностики или лечения, и не служит в качестве медицинских советов или рекомендаций. Сайт не несет ответственности за возможный ущерб, нанесенный Вашему здоровью в случае самовольного лечения, проводимого на основании применения рецептурных препаратов (без предварительной консультации со специалистом). Настоящим я подтверждаю, что являюсь специалистом здравоохранения и подтверждаю своё согласие с тем, что применение рецептурных препаратов возможно только после предварительной консультации со специалистом.


Мы собираем и обрабатываем пользовательские данные, в том числе файлы cookies для оптимизации сайта и подбора для Вас релевантного контента. Нажав «Принять» или оставаясь на сайте, Вы разрешаете их использование. Подробнее: Политика конфиденциальности.

Принять