Холестатические лекарственные поражения печени

Препараты с гепатотоксическим действием

В России острые ЛПП регистрируются у 2,7% госпитализированных пациентов. Они делятся на предсказуемые (собственно гепатотоксические) и непредсказуемые, или идиосинкразические. Собственно гепатотоксические реакции связаны с фармакологическими свойствами лекарства (например, при передозировке парацетамола). Они зависят от дозы и могут развиться у любого человека, имеют типичное течение с той или иной степенью тяжести. Идиосинкразические ЛПП возникают вследствие иммунологической реактивности или генетических особенностей организма. Такие ЛПП мало зависят от дозы лекарства, а их клиническое течение и исходы могут быть разными.

Сегодня подтверждена роль более тысячи препаратов, пищевых добавок и растительных продуктов в развитии ЛПП. Узнать их полный перечень можно на сайте LiverTox.

Как правило, поражение печени возникает при приеме противотуберкулезных, антибактериальных препаратов, анальгетиков, гормональных, цитостатических, гипотензивных и антиаритмических средств. Следует учитывать, что ЛПП могут вызвать не только лекарственные препараты, но и биологически активные добавки, а также средства растительного происхождения.

Среди распространенных препаратов, вызывающих ЛПП:
 

• антибиотики: амоксициллин клавуланат, тетрациклин, клиндамицин, метронидазол и др.;
• противогрибковые: флуконазол, вориконазол и др.;
• противовирусные препараты: зидовудин, атазанавир и др.;
• противоопухолевые препараты: циклоспорин а, гемцитабин и др.;
• фитопрепараты и диетические добавки: экстракт зеленого чая (катехин), анаболические стероиды и др.;
• препараты для заместительной гормональной терапии: эстрогены, эстрадиол, гестагены, прогестерон и др.;
• НПВС: ибупрофен, кетопрофен, кеторолак, нимесулид и др.;
• ретиноиды и некоторые другие препараты.

Клинические проявления ЛПП разнообразны: от незначительного повышения уровня аминотрансфераз без клинической симптоматики до молниеносных гепатитов и развития циррозов. Изменения показателей ферментов могут свидетельствовать о гепатоцеллюлярном повреждении печени при повышении уровня аминотрансфераз в качестве преобладающего симптома или о холестатическом повреждении при повышении уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) с гипербилирубинемией или без нее.

Известны случаи летального исхода вследствие ЛПП. Фатальные гепатотоксические реакции может вызывать парацетамол, а также антиретровирусные, противоопухолевые препараты (флутамид, циклофосфамид, метотрексат, цитарабин), противосудорожные (вальпроат, фенитоин), антибиотики (тровафлоксацин, триметроприм), противотуберкулезный препарат изониазид, НПВС диклофенак, анестетики галотан,опиоид оксикодон и другие.

Патогенез ЛПП

Из-за большого разнообразия механизмов биотрансформации лекарственных препаратов патогенез развития ЛПП может существенно различаться. Известны несколько основных механизмов поражения печени на фоне фармакотерапии.
     

Холестаз при ЛПП

Поражения печени как следствие гепатотоксических эффектов лекарственных препаратов делятся на три типа: гепатоцеллюлярный, холестатический и смешанный.

При холестазе возникает недостаточность выделения желчи из-за нарушения ее выработки гепатоцитами или из-за прекращения тока желчи по желчным протокам. Холестатическое ЛПП чаще вызывают антибиотики, особенно амоксициллина клавуланат.

Для холестатического типа характерно снижение верхнего предела нормы АЛТ, более чем двукратное повышение верхнего предела нормы (ВПН) щелочной фосфатазы (ЩФ) и отношение АЛТ (кратность ВПН) /ЩФ (кратность ВПН) ≤ 2.

Симптомы холестаза при ЛПП классические: они включают усталость, тошноту, кожный зуд и желтуху. Острый холестаз, вызванный ЛПП, может протекать по типу на умеренного холестаза и холестатического гепатита. В первом случае желчь скапливается в желчных канальцах и гепатоцитах. Воспаление, гепатоцитарная дегенерация и некроз отсутствуют, а желчные протоки не повреждаются. Это состояние обычно связано с приемом оральных контрацептивов, анаболических стероидов, варфарина, прохлорперазина и тиабендазола. При холестатическом гепатите повреждения намного серьезнее: желчь скапливается в печени, что сопровождается воспалением и гепатоцеллюлярным повреждением, дегенеративными изменениями, а иногда и некрозом.

Хронический холестаз диагностируется при сохранении холестатического поражения печени на протяжении более 3 месяцев. Лекарственные препараты, которые чаще всего ассоциируются с хроническим холестазом, — антибиотики и противогрибковые средства, хлорпромазин, ибупрофен и амиодарон, редко — оральные контрацептивы. Следует учитывать, что стойкий холестаз даже без воспаления может привести к долгосрочному повреждению печени.

Терапия холестатических ЛПП

В основе лечения ЛПП отмена препаратов, оказывающих гепатотоксическое действие, а также назначение симптоматических средств и гепатопротекторов, в том числе и влияющих на разные звенья патогенеза. В этом разрезе особый интерес вызывают комбинированные препараты, такие как Фосфоглив^® Урсо, содержащий урсодезоксихолевую (УДХК) и глицирризиновую кислоту. УДХК встраивается в мембраны гепатоцитов, стабилизирует их структуру и защищает клетки от повреждающего действия токсических желчных кислот. Она также оказывает противовоспалительное действие: в экспериментах показано, что УДХК умеренно подавляет выработку лейкоцитарных антигенов человека на гепатоцитах и провоспалительных цитокинов. Кроме того, УДХК снижает насыщенность желчи холестерином, подавляя его синтез в печени и уменьшая секрецию в желчь, а также повышая его растворимость в желчи. Это обеспечивает растворение холестериновых желчных камней и предупреждение образования новых конкрементов.

Противовоспалительную активность УДХК усиливает второй компонент Фосфоглив^® УРСО, глицирризиновая кислота. В исследованиях «Гепард» и «Ягуар», проведенных в полном соответствии с требованиями доказательной медицины, были продемонстрированы ее противовоспалительные и антифибротические свойства. Доказано, что глицирризиновая кислота угнетает выработку провоспалительных цитокинов, связывает свободные кислородные радикалы, которые выделяются в ходе ЛПП, а также оказывает антифибротичское действие. В пилотном исследовании с участием пациентов с функциональными расстройствами желчного пузыря было показано, что Фосфоглив^® УРСО обеспечивает достоверное уменьшение показателей синдрома цитолиза, повышение уровня липопротеинов высокой плотности и снижения коэффициента атерогенности по сравнению с монотерапией УДХК. Кроме того, на фоне приема Фосфоглив^® УРСО выявлялось достоверное уменьшение толщины стенки желчного пузыря, обратное развитие билиарного сладжа и улучшение сократительной функции желчного пузыря.

Комбинация УДХК и глицирризиновой кислоты в составе Фосфоглив^® УРСО проявляет одновременно гепатопротекторный, желчегонный, антиоксидантный, противовоспалительный и антифибротический эффекты, обеспечивая комплексное воздействие на процессы поражения печени, в том числе лекарственного.